简明生态毒理学

第1章 绪论 1.1 毒物及毒理学 1.1.1 毒物的定义及分类 毒物，指在一定条件下，那些以相对较小的剂量就能导致生物受害或严重的细胞功能损伤，从而扰乱生物体的正常功能，或诱发组织结构的病理改变，甚至危害生命的各类物质。广义地讲，自然界存在的所有物质都具有潜在的毒性，因为只要随着它们对生物体的过多暴露，都能或多或少地对生物体产生某些伤害。表1-1列出了部分化学物质的急性半数致死剂量（LD50），如肉毒杆菌毒素LD50仅为0.00001mg/kg，微量毒素即可导致机体肌肉麻痹窒息死亡；而氯化钠，即平常人们都食用的食盐，假如人体一次摄入量达200～250g，则会发生电解质紊乱而死亡的中毒事件。因此任何化学物质如果达到足够的量都会对生物造成某种损害。习惯上，人们常将较小剂量就能引起生物体损害的化学物质称作毒物。另外，接触途径也是使化学物质成为毒物的条件之一，如少量食盐经口摄入绝不会有不良作用发生，但同量食盐如接触眼结膜、角膜或鼻黏膜等部位，就会产生不良的刺激作用，甚至引起溃疡。故通常意义上的毒物是指那些平时可能接触到的途径和剂量即能引起机体损伤的物质。因此，日常生活中经常食用的油、盐、糖、醋、酒等就不能称作毒物。 表1-1 一些常见化学物质的急性LD50（引自裴秋玲，2008；源于Klaassen，2001） 毒物在英文中有3个对应的词：“toxin”，是指由生物体产生的有毒物质，如植物毒素、动物毒素和细菌毒素等；“poison”，是指人为制造或合成的有毒物质；“toxicant”，是指导致产生各种中毒症状的物质，既包括天然存在的，也包括工农业生产中广为使用的合成化学品。另外还有2个相关的英文单词：“venom”，可译为毒物或毒液，特指蜘蛛、蜜蜂和蛇等动物分泌的有毒物质；“xenobiotic”，可译为异生物质，指那些并非由自然界生物体内产生的有毒物质。 自然界存在许多毒物，很难用一个单一的分类系统就能够完全区分所有已知的毒物。目前根据目的和需要有多种分类方法。表1-2列出了部分经常采用的毒物分类方法。 表1-2 毒物分类通常采用的一些方法（引自周启星等，2004） 如按用途及分布范围分类，具体可将常见的外源化学物质分为9类：工业化学物（原料、辅助剂、副产品、成品等）、农用化学物（化肥、农药、保鲜剂等）、环境污染物（废水、废气、废渣中的各种化学物等）、食品添加剂（糖精、香精、食用色素、防腐剂等）、日用化学品（洗涤剂、染发剂、驱蚊剂等）、医用药物（各种人类用药和兽医用药等）、生物毒素（如蛇毒、蘑菇毒素、细菌毒素等）、军事毒物（沙林、芥子气等军用毒剂）、放射性核素。 若按急性毒性大小可分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒等，其主要依据是LD50，目前各国际组织及各个国家制定的分级标准并不统一，世界卫生组织化学物质急性毒性分级标准见表1-3，我国消毒剂急性毒性分级标准见表1-4。 表1-3 化学物质急性毒性分级（WHO）（引自孟紫强，2009） 表1-4 中国消毒剂急性毒性分级标准（2002）（引自孟紫强，2009） 1.1.2 毒理学及其发展 毒理学（toxicology）一词由希腊文toxikon和logos两词组合演变而来，意指描述毒物的科学。毒理学随着人类社会的产生而产生，其迅速发展源于人们对日常生活中接触各种化学物质后是否引起健康损害的担忧。由于着重对人类影响的考虑，毒理学常以实验动物为研究对象，研究实验动物接触化学物质后发生的中毒症状和机制，并预测、外推这些化学物质对人的影响，从而可以制定一些措施，达到保护人类健康的目的。因此，毒理学可定义为：研究化学物质对生物体的毒性和作用机制，了解化学物质与生物体之间的相互作用关系，阐明化学物质对生物体引起的有害效应性质和剂量—反应（效应）关系，确定化学物质对生物体引起有害效应的能力，为指导化学物质的安全使用和中毒防治提供依据。 1.1.2.1 古代毒理学 考古学和人类文明史的研究表明，在与自然斗争中，人们逐渐认识了某些动物分泌的毒液和部分植物产生的毒素，积累了有关毒蛇咬伤、误食有毒植物引起的中毒等治疗方法，并学会了将这些毒物应用在打猎、谋杀或战争等过程中。至今，仍然有一些土著居民在打猎与医护过程中采用这些动植物毒素。 西方有关毒物*早的文字记载，可追溯到公元前1900～前1200年。其中，*为有名的是大约公元前1500年的一个系列的8本埃及纸草文“书籍”，书中描绘了800多个医药和毒药处方的收集、制备与管理，部分内容具有明显的医学价值，如鸦片可以止痛等。此外，希腊、罗马和阿拉伯在公元前都有与毒物相关的文字记载，如古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）在他的医学著作中介绍到了很多毒物。直到12世纪末迈蒙尼提斯（Maimonides，1135～1204）发表了《毒物及其解毒药》，这是世界上**本有关毒物的专著。 古代中国也有很多有关毒物的文字记载。古籍书《淮南子》的“修务训”中记有“一日而遇七十毒”，《周礼 天官》中称胆矾、丹砂、雄黄、一石和磁石为“五毒”。到了隋朝大业六年（公元610年），巢元方著有《诸病源候论》，又称《诸病源候总论》或《巢氏病源》。其中已有毒物中毒概念和鉴别毒物的方法。唐代王焘所著《外台秘要》（公元752年）引“小品方”，提到可采用动物进行有毒物质的毒性试验，认为：“若有毒其物即死”。特别是宋代宋慈所著《洗冤集录》（公元1247年），书中记载了服毒、解毒和验毒方法，这是世界上**部法医毒理学著作，奠定了现代法医毒理学的发展基础。李时珍编制的《本草纲目》（公元1593年）一书中详细记载和描述了可用作药物和毒物的许多植物、动物和矿物，至今仍有重要参考价值。书中还注意到工业毒物和职业中毒，指出“铅生山穴石间， 其气毒人，若连月不出，则皮肤萎黄，腹胀不能食，多疾病而死”，这应是*早对铅的职业中毒所进行的记载和描述。此后，宋应星的《天工开物》（公元1637年）中，则较为详细地记载了职业性汞中毒的预防方法。 公元9～15世纪的中世纪，有关毒理学的研究主要是基于教条和经验，而不是实验证据。直到欧洲文艺复兴时期，瑞士医生帕拉塞尔苏斯（Paracelsus，公元1493～1541年），强调实验的作用，明确提出剂量概念，他指出：“世界上什么东西都是毒物，又没有什么东西是绝对的毒物。只是其剂量决定了它是否为毒物。”这一早期的贡献为现代毒理学的发展打下了基础。 1.1.2.2 现代毒理学的开端和发展 随着社会的进步，特别是工业的不断发展，因恶劣的生产环境造成工人中毒种类和频率不断增加，引起社会的广泛关注。这一现象给当时的医生提供了大量与环境毒物接触所获得的各种疾病素材。为了了解这些疾病成因和*佳治疗对策，许多医生进行了大量的科学研究和探索，从而使毒物化学、毒物分析、毒作用模式以及中毒治疗等得到了一定程度的发展，为现代毒理学的开端提供了基础。 早在1713年，意大利医生拉马齐尼（Ramazzini）出版了《工人的疾病》一书，系统地介绍了在工作场所或工厂劳动时工人因暴露于有毒化学品而导致的各种疾病。1775年，英国外科医生波特（Pott，1714～1788）首次描述了煤烟与阴囊癌之间的因果关系，明确阐述了多环芳烃的致癌作用。但现代毒理学的开端，通常追溯到西班牙人奥菲拉（Orfila，1787～1853年）的工作。1815年他出版的专著《毒理学概要，或从矿物、植物和动物王国提取毒药的论述，考虑它们与生理学、病理学和医药法学的关系》中，采用动物实验观察和分析化学物品与生物体间的关系，探讨了许多有关毒理学的问题，如体内存在的化学品与表现出的中毒症状之间的关系、化学品从体内排除的途径和机制，及使用解毒剂治疗中毒等，提出了测试毒物的具体方法。因此，Orfila被认为是世界上**位从事化学品对生物有害效应研究的毒理学家，为创建现代毒理学做出了巨大贡献。 随后的一百多年中，毒理学研究常作为药理学的部分内容，故毒理学被认为*早是从药理学发展分化而来的，其与药理学的主要差别在于：药理学着重研究药物对生物体的有益作用和寻找药物防治疾病的有效剂量；毒理学则主要研究化学物对生物体的有害作用和对生物体不造成健康损害的安全剂量。伴随着生物学、化学、生态学的发展，毒理学也在不断前行，特别是现代化学分析技术的快速发展，为毒物及其代谢产物的鉴定和分析提供了极其灵敏的手段和方法，大大加速了现代毒理学的发展。 1.1.2.3 毒理学近期发展 19世纪末，各种有机化学物质，特别是苯、甲苯、二甲苯的大量生产和广泛应用，中毒现象时有发生，为了解决工人健康和产品的安全性问题，美国部分化学物质生产企业开始建立毒理学研究实验室。20世纪初期，法国科学家居里等发现放射性元素，为物理学、生物学、医学和毒理学开辟了新的研究领域。青霉素、链霉素、四环素等抗生素的发现和应用，促进采用大规模的生物试验测试它们对动物的有益和有害作用。 20世纪20年代，部分事件促使毒理学拓宽了许多新的研究领域。如砷化物用于治疗梅毒使患者出现了急性和慢性中毒现象。对首批确定为神经毒物的三邻甲苯磷酸酯、甲醇和铅的毒性研究可看作神经毒理学发展的初级阶段。滴滴涕、六氯苯、六氯环己烷等杀虫剂的广泛应用，使得杀虫剂也成了毒理学的一类研究对象。在雌激素和雄激素结构与活性关系的研究基础上，科学家成功合成出活性更高的类激素己烯雌酚。1930年**本实验毒理学杂志Archiv Fr Toxicologie创刊。同年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）成立。1937年，美国一家公司为使小儿服用方便，在磺胺类药物制剂中用二甘醇代替酒精做溶媒而配制成的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，即投产并进入市场，用于治疗感染性疾病，致使多人用药后因二甘醇的代谢产物草酸、羧基乙酸和磺胺在肾小管形成结晶引起肾衰竭的症状，死亡107人（多数为儿童），促使美国政府成立了食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA），专门从事食品和药品的登记管理工作。 20世纪40年代开始，化学合成和相关工业的飞跃发展，塑料、合成纤维、合成橡胶、合成农药等各种形式和用途的化学产品相继问世和大量生产使用，接触化学毒物的工人数猛增，职业中毒事故频发，促进了工业毒理学的发展。1947年，美国首次颁布农药法《联邦杀虫剂、杀菌剂、杀鼠剂法》，首次提出农药要进行登记，用作农药的化学成分必须安全有效。1955年，莱曼（Lehman）及其同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》，这是首次通过FDA为化学物的毒性研究及安全性评价提供了具体指南。 20世纪50年代随着人类社会的不断发展，毒理学的研究对象已从化学物扩展到物理因素（核素、微波、磁场等）、某些生物因素和粉尘（矿尘、石棉、木尘）等。60年代初期，手脚异常的畸形婴儿在多个国家暴发，这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚，其病因是妊娠的母亲为治疗阻止怀孕早期呕吐反应服用的一种药物“反应停”所造成，从而促进了畸胎学和发育毒理学的发展。1962年，美国科普作家出版了《寂静的春天》，标志着人类对农药环境污染严重性的关注。沙门氏菌回复突变试验（亦称Ames试验）的建立则标志着细胞毒理学和分子毒理学分支的形成。 70年代期间，化学物的致畸、致突变和致癌性的研究，促使遗传毒理学的分支形成。为了加强各类化学物的管理，多国政府制定了一系列的有关化学物管理控制的法规条文，新的毒理学分支（管理毒理学）应运而生，对化学物的危险性评价显得更为系统全面。90年代起，环境内分泌干扰物、环境与致癌、环境与衰老等更深层次的环境污染问题成为当前毒理学研究的重要课题。 20世纪初毒理学主要是依附在药理学、法医学、