药物化学与药物研发案例

**章　抗2型糖尿病药物西格列汀的药物化学与工艺研究 1

**节抗2型糖尿病药物西格列汀简介 1

第二节肠促胰岛激素及其降解酶二肽酰肽酶-4（DPP-4） 2

第三节基于性质的药物设计 3

第四节常见影响药物 ADME/T性质的因素 4

第五节早期DPP-4抑制剂的药效及毒性研究 7

第六节先导化合物的确认 9

第七节β-氨基酸系列先导化合物的优化 12

第八节新药西格列汀的临床研究 14

第九节西格列汀的工艺化学 15

第二章　胰岛素药物的研发历程 22

**节糖尿病及胰岛素简介 22

第二节胰岛素药物的研发 28

第三节　总结与展望 39

第三章　GLP-1受体激动剂的研发历程 41

**节胰高血糖素样肽-1 41

第二节GLP-1药物的研发 43

第三节GLP-1药物研发中的失败案例及其启示 50

第四节　总结与展望 52

第四章　基于钠-葡萄糖协同转运体（SGLT2）抑制剂开发的

　　　　抗糖尿病药物 53

**节糖尿病及抗糖尿病药物概述 53

第二节钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂 58

第三节达格列净研发成功经验 67

第五章　降胆固醇药物阿托伐他汀 69

**节高胆固醇血症与心血管疾病 69

第二节降胆固醇药物阿托伐他汀 74

第三节阿托伐他汀的药物化学 80

第四节总结与展望 103

第六章　高血压血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦及其类似物的发现 110

**节高血压及治疗高血压的常用药物 110

第二节肾素血管紧张素系统 111

第三节血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 114

第四节氯沙坦的研发 115

第五节其他氯沙坦类似化合物的发现 133

第七章　抗血栓药物阿哌沙班 139

**节什么是血栓？ 139

第二节血栓的治疗方案 141

第三节阿哌沙班的药物化学 144

第四节阿哌沙班的临床适应证 160

第八章　抗凝药物磺达肝癸钠的研发 161

**节血栓性疾病 161

第二节血栓性疾病的治疗 164

第三节抗凝血药物——磺达肝癸钠的发现历程 168

第四节磺达肝癸钠的化学工艺 182

第五节总结与展望 186

第九章　抗丙型肝炎病毒核苷前药索非布韦的研发 188

**节丙型肝炎 188

第二节抗丙肝病毒核苷前药——索非布韦 191

第三节索非布韦的临床研究 207

第四节总结与展望 209

第十章　首个HIV-1整合酶抑制剂雷特格韦 212

**节艾滋病与HIV 212

第二节抗HIV药物 214

第三节雷特格韦的研发历程 216

第四节雷特格韦的合成工艺研究 237

第五节总结与展望 243

第十一章　HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦的发现与发展 247

**节病毒概述 247

第二节获得性免疫缺陷综合征（AIDS）与人类免疫缺陷病毒（HIV） 249

第三节HIV蛋白酶与沙奎那韦 251

第四节沙奎那韦的进一步发展 257

第五节总结与展望 264

第十二章　全新作用机制的抗流感药物巴洛沙韦 268

**节流感病毒 268

第二节抗流感药物 271

第三节巴洛沙韦的研发历程 273

第十三章　抗肿瘤天然药物紫杉醇 290

**节紫杉醇的发现及开发 290

第二节紫杉醇的药物化学 300

第三节紫杉醇前药的设计策略 312

第四节总结与展望 323

第十四章　抗肿瘤药物艾立布林 325

**节艾立布林的抗肿瘤作用机制 326

第二节艾立布林的研发历程 329

第三节艾立布林的药理特点 341

第四节艾立布林的临床研究及安全性评价 343

第五节总结与展望 344

第十五章　靶向抗肿瘤药物蛋白激酶抑制剂伊马替尼 346

**节蛋白激酶与蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物 346

第二节伊马替尼的药物化学 360

第三节伊马替尼的耐药与解决方案 371

第四节总结与展望 381

第十六章　共价不可逆表皮生长因子受体抑制剂阿法替尼 383

**节阿法替尼简介 383

第二节EGFR和喹唑啉类EGFR小分子抑制剂 384

第三节基于共价抑制策略的药物设计 387

第四节共价不可逆EGFR抑制剂——阿法替尼的研发历程 390

第五节阿法替尼的合成 406

第六节总结与展望 410

第十七章　抗乳腺癌药物他莫昔芬 414

**节雌激素受体与乳腺癌 414

第二节选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的药物化学 419

第三节他莫昔芬的临床研究 436

第四节总结与展望 441

第十八章　三唑类抗真菌药物氟康唑 445

**节真菌感染概述 445

第二节抗真菌药物概述 447

第三节氟康唑的研发历程 451

第四节氟康唑的结构优化——新一代三唑类抗真菌药物的研发 457

第十九章　抗菌药物利奈唑胺的发现及其合成工艺研究 461

**节抗菌药物的发展 461

第二节抗菌药物利奈唑胺的发现 463

第三节抗菌药物利奈唑胺的生物活性和药代动力学特性 468

第四节利奈唑胺的抗菌机制 473

第五节唑烷酮类抗生素构-效关系研究 476

第六节利奈唑胺的合成工艺研究 482

第七节总结与展望 485

第二十章　碳青霉烯类抗菌药物美罗培南 486

**节细菌感染及常用抗菌药物类型简介 486

第二节细菌耐药形势及特殊使用级抗菌药物 491

第三节美罗培南的研发 493

第四节其他碳青霉烯类抗菌药物的研究进展 501

第二十一章　抗寄生虫病药吡喹酮 507

**节寄生虫病 507

第二节抗寄生虫病药吡喹酮 509

第三节吡喹酮的药物化学 513

第四节吡喹酮和左旋吡喹酮的绿色合成工艺 517

第五节总结与展望 526

第二十二章　质子泵抑制剂奥美拉唑 528

**节消化性溃疡 528

第二节为什么是奥美拉唑 535

第三节奥美拉唑的药物化学 543

第四节奥美拉唑的临床应用 547

第五节总结与展望 550

第二十三章　勃起功能障碍治疗药物环腺苷磷酸二酯酶5A

抑制剂的发现 552

**节阴茎勃起功能相关的NO-cGMP信号通路 552

第二节抗勃起功能障碍治疗药物西地那非 557

第三节第二和第三代高选择性PDE5A抑制剂上市 561

第四节选择性PDE5A抑制剂的合成方法研究 571

第五节PDE5A抑制剂的分子作用机制 574

第六节总结与展望 577

第二十四章　全身麻醉药丙泊酚及其类似物的发现 579

**节麻醉简介 579

第二节临床麻醉的常用药物 580

第三节全身静脉麻醉药丙泊酚及其类似物的药物化学 583

第二十五章　多靶点药物利培酮的发现 614

**节抗精神病药 614

第二节利培酮的药物化学 618

第三节利培酮的作用特点 624

第四节　总结与展望 627

第二十六章　首个抗肾性贫血药物罗沙司他 628

**节肾性贫血及其发病机制 628

第二节肾性贫血治疗药物 632

第三节罗沙司他的研发历程 636

第四节总结与展望 645

第二十七章　天然四环双吡喃香豆素(+)-calanolide A及其类似物

的功能、药用研究及开发 646

**节新型四环双吡喃香豆素的发现及结构多样性 646

第二节天然非核苷类逆转录酶抑制剂 649

第三节改进calanolides的抗HIV-1活性 654

第四节(+)-Calanolide A及其衍生物可抑制复制型及非复制型结核

　　　　分枝杆菌 664

第五节NFC衍生物的荧光活性：一个脑洞大开的结果 672

第六节总结与展望 683

第二十八章　骨骼系统特异性靶向药物双膦酸 687

**节发现双膦酸的故事 687

第二节双膦酸药理学作用机制的发现 690

第三节含氮双膦酸的药物化学 695

第四节双膦酸抑制剂的新应用 704

第二十九章　选择性靶向环氧合酶2的非甾体抗炎药塞来昔布 707