环境污染物人体健康毒性参数推导技术

第1章毒性参数概述 1.1毒性参数的一般概念 毒性（toxicity）是指在特定条件下，化学物质导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力，是物质一种与生俱来的、不变的特性，是通过测量该物质在特定的条件下对有机体产生的毒作用大小来确定的。化学物质毒性的大小取决于物质的化学结构及理化性质[1]。 根据化学物质暴露剂量与持续时间不同（如大剂量一次性暴露或较小剂量较长时间或小剂量长时间暴露），通常将毒性分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。 为了定量地描述或比较外源化学物质的毒性及其剂量-反应（效应）关系，规定或提出了毒性参数的各种概念，如半数致死剂量或浓度（median lethal dose或 median lethal concentration，LD50或LC50）、无可见不良作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）、*低可见不良作用水平（lowest observed adverse effect level，LOAEL）、基准剂量（benchmark dose，BMD）、参考剂量（reference dose，RfD）、参考浓度（reference concentration，RfC）和致癌斜率因子（slope factor，SF）等[3]。 1.2环境健康风险管理的相关毒性参数 RfD、RfC、SF等参数均为环境健康风险管理中常用的毒性参数[4]。除此之外，还有饮水单位风险（drink unit risk，DUR）因子和呼吸吸入单位致癌风险（inhalation unit risk，IUR）因子。这些毒性参数按照暴露途径结合致癌性和非致癌性划分如 下。 1.2.1　经口摄入途径的毒性参数 1.非致癌效应毒性参数 经口摄入途径的非致癌效应毒性参数主要采用经口摄入参考剂量（oral reference dose，RfDo）和经口摄入急性参考剂量（acute reference dose，aRfD）。其中，RfDo代表环境中化学物质长期对人群（包括敏感人群）日均经口摄入暴露的评估值，终生摄入此剂量水平以下的化学物质不大可能出现有害效应风险[5]；aRfD主要用来评价外来化学物质短时间急性暴露造成的健康损害。 2.致癌效应毒性参数 经口摄入途径的致癌效应毒性参数主要包括经口摄入致癌斜率因子（oral slope factor，SFo）和饮水单位风险（drink unit risk，DUR）因子。其中，SFo表示每天经口暴露1 mg/单位体重的污染物增加的致癌风险[6]；DUR代表人体通过饮水暴露，饮用单位体积饮用水增加的致癌风险。 1.2.2呼吸吸入途径的毒性参数 1.非致癌效应毒性参数 呼吸吸入途径的非致癌效应毒性参数主要采用呼吸吸入参考浓度RfC和呼吸吸入急性参考浓度（acute reference concentration，aRfC）表示。其中，呼吸吸入慢性参考剂量表示人群（包括敏感人群）终生吸入此剂量水平以下的污染物不大可能出现有害效应风险。 2.致癌效应毒性参数 经呼吸吸入途径的致癌效应毒性参数主要用呼吸吸入单位致癌风险（inhalation unit risk，IUR）来表示。致癌风险是指在整个生命周期中持续不断地经呼吸道暴露于某一特定浓度大气致癌物所增加的癌症发生风险。 1.2.3皮肤接触途径的毒性参数 皮肤接触途径的非致癌效应毒性参数主要用皮肤接触参考剂量（absorbed reference dose，RfDd）来表示。RfDd可作为评价经皮肤接触吸收某环境污染物造成的潜在效应参考值，终生经皮肤接触此水平以下的环境污染物不太可能出现可检测到的有害效应。在健康风险评价方法体系中尚无经皮肤接触途径的毒性参数，一般采用经口摄入途径的毒性参数代替进行评价。美国环境保护署（USEPA）[4]推荐利用化学物质经胃肠道吸收的比例（ABSgi）结合经口摄入参考剂量RfDo进行推导RfDd。 第2章环境污染物毒性参数的数据源 环境污染物的毒性参数是开展其环境健康风险评估的重要基础数据。目前我国开展相关风险评估时，主要依赖国外毒性数据库。现有污染物健康毒性数据库主要来自美国、英国、欧盟等国家和地区，数据库主要关注特定领域化学品（如农药、食品和饲料所含的化学品）的毒性。 2.1美国毒性参数的数据源 美国现有毒性数据库可分为以下三类：国家数据库、地方数据库和综合性数据库。国家数据库主要由美国环境保护署（Environmental Protection Agency，EPA）和美国毒物与疾病登记署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry，ATSDR）建立和管理。地方数据库主要由加利福尼亚州和得克萨斯州相关环境保护部门建立和管理。国家和地方数据库都涉及污染物自身健康毒性参数的推导，综合性数据库均不涉及污染物毒性参数的推导，如目前应用较为广泛的美国环境保护署区域筛选值（Regional Screening Levels，RSL）和能源局的风险评估信息系统（Risk Assessment Information System，RAIS）。主要数据库见表2.1。 2.1.1美国环境保护署（EPA）相关数据库 目前，EPA是健康毒性参数的主要来源方和管理者。其毒性数据来源主要包括研究和发展办公室（Office of Research and Development）开发的综合风险信息系统（IRIS）、暂行同行评议毒性值（PPRTV）和暂行同行评议毒性筛选值（PPRTV screening values），辐射与室内空气办公室（Office of Radiation and Indoor Air）开发的健康影响评价概要表（HEAST），化学品安全与污染防治办公室开发的农药人体健康基准（HHBP）。 1.综合风险信息系统（IRIS） IRIS是基于网络和面向公众开放的环境污染物毒性信息管理系统。系统原型始于1985年，开发目的在于统一美国EPA内部不同机构开展环境污染物毒性评估的过程。相关污染物毒性信息于1988年通过电子邮件等方式对外开放，网络版于1997年上线。在此过程中，IRIS引入了环境污染物提名、毒理学审查草案拟定、独立外部同行评议、文件草案公开评论和协商等机制。截至目前，这些工作机制仍是构成IRIS环境污染物健康毒性评估工作的重要组成部分。目前IRIS共收录571种环境污染物，不包括放射性物质。IRIS重点针对污染物的慢性非致癌效应和致癌效应开展评估，并分别获得不同暴露途径（经口和经呼吸）的相关毒性参数（慢性非致癌效应：RfC、RfD；致癌效应：SFo、IUR）。IRIS通过作用器官或系统对污染物进行分类，目前作用器官或系统主要分为心血管系统、皮肤、神经系统、内分泌系统、胃肠道系统、血液系统、免疫系统、骨骼、生殖系统、泌尿系统、眼部组织等。IRIS对慢性非致癌效应和致癌效应相关证据开展了可信度评估，并将相关证据可信度划分为低、中、高三级。 2.暂行同行评议毒性值（PPRTV）和暂行同行评议毒性筛选值（PPRTV screening values） 鉴于美国“超级基金”计划对环境污染物毒性参数日益增长的需求，1998年美国EPA研究和发展办公室根据要求提出暂行同行评议毒性值（PPRTV）项目。截至2004年同行评议毒性值（PPRTV）相关数据和信息都只针对“超级基金”相关人员有限度开放，相关网站主要由美国橡树岭国家实验室负责维护。 在对PPRTV评估过程中，针对某些污染物存在下列情况的，2008年制定了毒性筛选值：相关证据未经同行评议；虽经同行评议但存在不确定性，其中不确定性包括UF大于3000；相关证据研究不够充分，只包括一个或几个终点效应；相关研究中模式动物使用量不足或研究设计不合理等。 目前暂行同行评议毒性值（PPRTV）及其筛选值（PPRTV screening values）共包括423种污染物。其关注的暴露途径、相关毒性参数和污染物作用器官或系统分类与IRIS一致。针对非致癌效应毒性，不仅关注慢性毒性，同时还针对亚慢性毒性开展了相关评估。与IRIS相同，PPRTV也同时对毒性参数相关证据开展了可信度评估和分级。 3.健康影响评价概要表（HEAST） HEAST发布于1997年。与上述三个数据来源不同，HEAST由美国EPA辐射与室内空气办公室（Office of Radiation and Indoor Air）开发和管理，但污染物毒性评估方法仍由研究和发展办公室提供。HEAST关注的污染物主要为空气和饮用水中所存在的典型污染物，同时还包括放射性物质。化学品污染物482种，放射性物质37种。与PPRTV类似，HEAST也对污染物的慢性、亚慢性毒性（非致癌毒性）和致癌毒性进行了评估，其所关注的暴露途径也为经口暴露和经呼吸暴露。对于空气和饮用水中所存在的典型污染物如已收录在IRIS中，则采用IRIS数据。 4.农药人体健康基准（HHBP） HHBP始于2012年，关注的污染物主要为饮用水或饮用水水源地水体中检测出的农药化学品，其目的在于评估相关农药化学品的环境健康风险。目前HHBP共包含430种农药化学品。HHBP提供了急性和慢性非致癌效应基准值以及致癌斜率因子等数据。