神经精神类药物的治疗药物监测

第1章绪论 **节治疗药物监测（TDM）概述 一、TDM的相关概念 （—）TDM的定义 治疗药物监测（therapeutic drugmonitoring，TDM）通常被定义为通过测定患者体内的药物暴露（血药浓度、生物标志物、药物基因等）或药效指标，以药代动力学为理论参考，利用定量药理模型，将其维持在目标治疗范围或窗口内来实现给药方案个体化，从而帮助药物达到治愈、减轻或预防疾病的目的，减少甚至避免毒性反应的发生；同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。《治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）》定义TDM是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗，以达到*大化合理用药的药学临床学科。 从普遍意义上来说，TDM可利用多种灵敏快速的分析技术对生物体液（如血液、尿液、唾液等）中的药物（及其代谢物、药理标志物）浓度进行分析测定，检测药物相关基因或功能蛋白，并结合药剂学、药动学、药效学等相关临床参数对其进行解释。临床医师和临床药师可根据TDM结果科学合理地制订和调整患者的给药方案，并且还可以通过监测药物相互作用，提高患者的服药依从性，从而保证药物治疗的有效性和安全性。其核心是给药方案个体化，即让患者在治疗过程中接受*合适的用药剂量，在有效性、安全性及经济性方面都让患者获得*大收益。 （二）TDM的意义 TDM具有重要的临床价值，但不适用于所有的药物，如血药浓度和疗效相关性不好的药物、安全范围宽的药物，以及疗效显而易见的药物不需要进行TDM。一般来说，临床需要进行TDM的药物应该符合以下基本条件：血药浓度与药理效应之间具有明确的量效关系；临床上缺少及时的、易观察的、可量化的疗效指标。随着TDM的不断发展，其应用更加广泛，目前巳知TDM可用于评估药物疗效、药物相互作用、实施个体化给药、提高患者依从性、评价药剂质量、诊断和处理药物过量中毒、进行临床药动学和药效学研究及毒品与滥用药物监测等。 开展TDM需要多学科协同合作。准确且具有临床意义的药物浓度需要TDM团队的紧密协作才能实现。护士的准确采血、检测人员的专业测定、临床药师的合理解读及与临床医师的紧密配合，任何一个环节的疏忽都可能导致TDM产生错误的结果，误导临床决策，只有完善各个环节，才能达到TDM*佳的实施效果。 二、TDM的发展 TDM的概念是在20世纪70年代中期被首次提出的。早在I960年，Buchthal就发现苯妥英钠的血浆浓度与癫痫患者的癫痫发作控制程度之间存在直接相关性。1967年，Baastrup和Schou证明了锂的药理作用与其血浆浓度之间的关系。随着临床药理学成为一个独立分支及分析方法的不断进步，人们对TDM及其潜在的优势有了更加深人的了解。20世纪60年代末和70年代初，临床药动学成为一门独立学科，它将数学理论与患者结果联系起来，推动了TDM的发展。当时的TDM主要关注药物不良反应，并明确证明通过构建治疗范围，可以降低地高辛、苯妥英钠、锂和茶碱等药物的毒性反应发生率。随着医学的发展，人们发现相同的药物，相同的剂量，作用于不同的人效果并不相同，虽然曾尝试按照体重、体表面积、年龄等相关参数来调整用药剂量，但由于个体之间的差异性，并不能都达到理想的预期效果。随着对药物浓度-反应关系认识的不断提高，人们逐渐开始依据血药浓度来进行用药方案的制订和调整；得益于检测方法灵敏度及特异性的提高，越来越多药物的有效治疗浓度范围及中毒浓度得以确定。此外，高通量计算机化的出现，也促进了TDM的快速发展。人类基因组计划产生的大量遗传数据推动了药物遗传学和药物基因组学研究的爆炸式增长，使得TDM不仅能监测患者的血药浓度，还可以根据患者的基因分型来制订个体化给药方案，通过患者特异性的遗传信息来预测患者的药物治疗，以达到更好的药物治疗效果。 我国开展TDM理论研究和临床实践工作巳有50余年，近几年我国也把TDM纳人有关评价标准或准人体系之中。越来越多的药物被纳人TDM检测中，如神经精神类药物、免疫抑制药物、抗微生物药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物等，临床医师也逐渐认可并采纳以TDM优化药物治疗方案。截至2020年6月，国际组织和世界各国专业学会共制订TDM指南50余部，其中我国6部。目前尚无针对TDM的指南制订流程与方法，因此科学规范地制订适用于我国国人的TDM指南仍是未来发展的方向之一。另一方面，国内TDM还存在地区发展不均衡；缺乏TDM统一规范的行业标准；多数机构仅提供TDM检测值，缺乏结果解释和个体化指导等诸多不足。未来仍需进一步强化临床医疗人员理论基础，建立健全实验室及检测人员的标准操作规程，开展以医学、药学、护理、信息等多学科共同参与的临床干预，真正实现TDM指导下的药学服务。 第二节神经精神类药物TDM的必要性及临床意义 一、神经精神类药物TDM的必要性 神经精神类药物涉及抗抑郁药、抗精神病药、情感稳定剂、抗癫痫药、抗焦虑和镇静催眠药、治疗药物依赖相关障碍的药物等，这类药物治疗作用和不良反应与血药浓度存在相关性，并且大多数药物治疗窗较窄，不良反应较多，中毒症状往往与疾病本身症状加重相似，难以被区分发现。此外，患者往往服药依从性较差，且存在显著的药动学差异，在长期服药过程中容易出现药物依赖或药物滥用，使得TDM成为神经精神类药物治疗中不可或缺的技术。此外，TDM还具有提高精神药物治疗成本-效益的可能。 二、神经精神类药物TDM的临床意义 1.评估患者用药依从性。可以根据药物及其代谢产物的血药浓度与相关参考浓度范围的偏离程度，在排除病理生理、遗传差异、药物相互作用的基础上，评估患者服药的依从性。 2.减少药物不良反应的发生，避免因药物浓度过高引起毒性反应，辅助临床诊断和治疗药物中毒。对于治疗参考浓度范围明确或治疗窗窄的药物，在首次用药或调整剂量后，可通过TDM明确是否需要调整剂量。应用TDM将药物浓度控制在有效浓度范围内，以获得安全有效的治疗效果，减少或避免毒性反应的发生，尤其是中毒症状与疾病本身症状相似的药物。特别是治疗窗窄的锂盐，TDM巳成为其标准治疗方案中必不可少的部分。 3.有助于了解药物相互作用，提高药物治疗效果，实现个体化治疗。一些神经精神类药物个体差异性较大，且存在相互作用，可以通过TDM结合相关药动学参数优化个体化治疗的给药方案。 4.降低疾病复发风险。定期TDM可有效控制血药浓度在治疗参考浓度范围内，降低复发风险。 5.降低用药成本。神经精神类药物大多需要长期服用，利用TDM可在不影响治疗效果的情况下为患者提供更多药品选择的可能，旨在以较低的成本获得较好的收益。 6.有助于临床试验的研究，亦可作为某些医疗纠纷的法律依据。 第三节神经精神类药物的药动学特征 药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进人血液后，随血流分布到组织中，部分药物还在肝脏等组织中发生代谢；药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，统称为药物体内过程。对于静脉注射而言，因药物直接进人血液，故不存在吸收过程。药物的体内过程自始至终都处于动态变化之中，药物在体内的命运是这些过程的综合结果。 一、吸收 药物从给药部位转运至血液循环的过程称为吸收。常见的用药途径包括口服、吸人、局部用药、舌下用药、静脉注射给药等，除了静脉给药外，其他给药途径均存在吸收过程，药物的吸收过程和特点因给药途径的不同而不同。药物吸收好坏的评价指标是生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药是神经精神类药物*常用的给药方式，其给药方便，患者依从性好。神经精神类药物大多胃肠道吸收较好，但生物利用度个体差异较大，为5%～90%。 药物吸收的影响因素包括生理病理因素（如黏膜、血流量、年龄、性别、遗传因素）、药物的理化性质（如酸碱性、溶解性、极性）和制剂因素（如赋型剂的性质与种类、制备工艺、剂型）等。口服给药还与胃肠道pH、胃排空时间、胃肠活动性、肠道菌群等有关。通常认为弱酸性药物易在胃中吸收，而弱碱性药物易在小肠吸收，但由于小肠吸收表面积大，药物的吸收仍以小肠为主。伴有胃肠疾病的患者往往药物吸收变异较大，这种变异与病变部位及严重程度无直接关系，故难以预测。此外，某些药物是外排转运体P-糖蛋白（P-gp）底物，P-gp在肝、肾及脑内均有分布，进人上皮细胞中的药物可被肠黏膜上的P-gp外排到肠腔，从而影响吸收。2种或2种以上药物合用时可能通过改变药物解离度、影响胃肠蠕动、形成复合物、抑制活化或竞争同一转运体等影响药物的吸收。对神经精神类药物而言，临床上影响胃肠道吸收的药物相互作用较为少见，与抗酸药合用可能影响抗癫痫药物的吸收，如苯妥英钠与氢氧化铝合用时其血药浓度可降低约15%。 口服药物多以简单扩散的方式在胃肠道被吸收，在到达体循环之前，经胃肠道壁及肝脏的代谢分解，使进人体内的相对药量降低，这种现象称为首过效应（first-passeffect）。部分神经精神类药物首过效应明显，如三环类抗抑郁药首过效应可达50%以上，抗精神病药奥氮平首过效应可达40%，其他药物如文拉法辛、舍曲林、安非他酮、氯丙嗪等亦有明显的首过效应。值得注意的是，肝损伤状态下肝脏血流灌注减少，会影响药物的首过代谢，从而导致血液中药物浓度升高。 二、分布 药物进人血液后，随血液分布到机体各组织、器官或体液中。药物的分布过程受生理因素和药物的理化性质影响，包括组织血流速率、生理性屏障、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。药物分布的快慢主要与组织血流量有关，而分布的多少主要与组织亲和力有关。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物往往很难进人有生理性屏障的组织，体内主要的生理性屏障有血脑屏障、胎盘屏障和血睾屏障等。药物通过这些屏障多以被动转运为主，这往往取决于药物的脂溶性和解离度。脂溶性强的药物会首先分布到血流丰富且含脂质高的脑组织中，大部分神经精神药物脂溶性较高，表观分布容积较大，为10～50L/kg，可由血浆快速分布至中枢神经系统，且脑中药物浓度比血浆浓度高2～40倍，如氯丙嗪易透过血脑屏障，颅内药物浓度高于血浆4～5倍。此外，外排转运蛋白也在药物分布中发挥重要作用。P-糖蛋白（P-gp）广泛分布于血脑屏障和小肠黏膜，进人细胞内的药物可通过P-gp排出到细胞外，巳证实抗抑郁药和抗精神病药如去甲替林、西酞普兰、利培酮的药动学差异与P-gp有关，详见附表1。同时，转运蛋白存在多种基因突变，其表达可能因多种因素上调或下调，包括病理生理因素、激素水平、饮食等。 药物进人血液后与血浆内蛋白质发生可逆性结合，形成结合型药物，未结合的部分为游离型药物，只有游离型药物才能透过生物膜进人到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢或排泄。药物与血浆蛋白结合的特异性差，理化性质相近的药物间可产生相互作用。具有高蛋白结合率的两种药物合用时，尤其是对于治疗窗窄的药物，应考虑药物相互作用造成的短暂浓度变化，要注意减量。如卡马西平的血浆蛋白结合率是70%～80%，氟西汀血浆蛋白结合率约为95%，两者合用时氟西汀可使卡马西平血药浓度升高100%～300%，容易出现不良反应。另一方面，结合型药物还起着药库作用，它对于药物作用和维持时间长短有十分重要的意义。药物经小肠吸收后再经胆汁分泌，而后又被小肠吸收的过程称为肝肠循环，也是分布的一种形式。有肝肠循环的药物半衰期延长，药理作用也相应延长。 分布容积是用来衡量药物分布程度的药动学参数，它是指药物吸收达到平衡或稳态时，体内药量按血浆药物浓度计算理论上应占有的体液总容积，并非体液的实际容积。根据药物的分布容积可大致推测其在体内的分布情况。分布容积