药物结构优化——设计策略和经验规则 (第二版)

**部分 药物结构优化概论 001
第1章 概述 002
1.1 新药研究和开发的基本流程 002
1.2 新药研究和开发的关键环节 003
1.2.1 靶标的发现、确证和选择 003
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 004
1.2.3 先导化合物的发现 005
1.2.4 先导化合物的优化 006
1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 006
1.3.1 药物结构优化的主要任务 006
1.3.2 药物结构优化的总体策略 007
1.4 药物结构优化过程中的评价参数 009
1.4.1 生物活性 009
1.4.2 理化性质 009
1.4.3 药代动力学性质 009
1.4.4 毒理学性质 010
1.4.5 评估类药性的其他参数 010
参考文献 012


第二部分 药物结构优化的设计策略 015
第2章 基团替换策略 016
2.1 基团替换的基本原理和方法 016
2.1.1 结合基团的替换 016
2.1.2 结合基团位置的变化 017
2.1.3 结合基团电子性质的变化 018
2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 019
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 019
2.2.2 生物电子等排的设计策略 020
2.2.3 生物电子等排体的分类 021
2.3 经典的基团替换方法与研究案例 022
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 022
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027
2.3.3 羟基的生物电子等排体 034
2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 035
2.3.5 羰基的替换方法 036
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 037
2.4.1 羟基 037
2.4.2 羰基 041
2.4.3 羧基 043
2.4.4 氨基酸 048
2.4.5 酰胺和酯 049
2.4.6 羟肟酸 056
2.4.7 脲和硫脲 058
2.4.8 胍和脒类 059
2.4.9 硝基 062
2.4.10 醚和砜 064
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 064
2.4.12 氧杂环丁烷 067
2.4.13 乙炔基 070
2.5 环状基团替换方法 073
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 073
2.5.2 环烷基替换芳环 079
参考文献 082

第3章 骨架跃迁策略 089
3.1 骨架跃迁的定义 090
3.2 骨架跃迁的设计步骤 091
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 091
3.2.2 骨架跃迁设计 091
3.2.3 合成可行性评估 091
3.2.4 *优骨架的确定 092
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 092
3.3 骨架跃迁方法分类 092
3.3.1 杂环的替换 092
3.3.2 环的打开和关闭 093
3.3.3 基于拓扑形状的跃迁 094
3.4 基于计算的骨架跃迁方法 094
3.4.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 094
3.4.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 095
3.4.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 096
3.5 药物中常见的骨架结构 097
3.6 优势骨架 137
3.7 杂环作为药物骨架 140
3.7.1 杂环成氢键能力与结构优化 140
3.7.2 杂环与金属离子配位结合 143
3.7.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用 144
3.7.4 杂环的吸电子性质及其应用 148
3.8 螺环作为药物骨架 150
3.9 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 154
3.9.1 骨架跃迁提高生物活性 154
3.9.2 骨架跃迁克服耐药性 158
3.9.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 159
3.9.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 162
3.9.5 骨架跃迁突破专利保护 167
参考文献 180

第4章 基团添加策略 186
4.1 基团添加方法 186
4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 187
4.1.2 基团添加需要注意的问题 187
4.2 基团添加在结构优化中的应用 188
4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 188
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 193
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 195
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 195
4.2.5 KRAS G12C抑制剂索托雷塞的研发 196
4.2.6 PARP抑制剂尼拉帕尼的研发 197
4.2.7 PAR4拮抗剂的结构优化 198
4.2.8 DCN1抑制剂的结构优化 198
4.2.9 SMYD3抑制剂的结构优化 199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制剂的结构优化 200
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 201
4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 201
4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 202
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 203
4.4 基于片段的药物设计 205
4.4.1 活性片段分子的发现 206
4.4.2 活性片段分子的优化 207
4.4.3 基于片段的优化设计研发抗肿瘤新药维奈克拉 211
参考文献 212

第5章 结构简化策略 216
5.1 天然产物结构简化在新药研发中的应用案例 218
5.1.1 吗啡的结构简化 218
5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 219
5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 220
5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 221
5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 222
5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 223
5.2 减少环系的天然产物结构简化策略 223
5.2.1 曲贝替定的结构简化 223
5.2.2 刺桐生物碱的结构简化 224
5.2.3 天然产物sampangine的结构简化 225
5.2.4 吴茱萸碱的结构简化 225
5.2.5 藤黄酸的结构简化 226
5.2.6 血根碱的结构简化 227
5.2.7 Merrilactone A的结构简化 227
5.2.8 Pyripyropene A的结构简化 228
5.2.9 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 229
5.2.10 利用天然产物结构分类法则简化育亨宾 231
5.2.11 利用生物导向合成策略简化睡茄素A 232
5.3 去除手性中心的天然产物结构简化策略 233
5.3.1 鬼臼毒素的结构简化 233
5.3.2 Taxuspine X的结构简化 234
5.3.3 Cortistatin A的结构简化 234
5.3.4 环巴胺的结构简化 235
5.3.5 Carolacton的结构简化 236
5.3.6 似蛇霉素的结构简化 236
5.4 去除非必需基团 237
5.4.1 Chaetocin的结构简化 237
5.4.2 Largazole的结构简化 237
5.4.3 Lobatamide C的结构简化 238
5.4.4 Caprazamycin B的结构简化 239
5.4.5 Militarinone D的结构简化 240
5.4.6 Migrastatin的结构简化 240
5.5 超复杂天然产物的结构简化 241
5.5.1 复杂天然产物Halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 241
5.5.2 达内霉素的结构简化 242
5.5.3 Pladienolide B的结构简化 243
5.5.4 Bryostatin 1的结构简化 244
5.5.5 Sanglifehrin A的结构简化 246
5.5.6 Bistramide A的结构简化 248
5.5.6 其他天然产物结构简化案例 250
5.6 小分子药物的结构简化 253
5.6.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 254
5.6.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 256
5.6.3 Cdc7激酶抑制剂的结构简化 258
5.6.4 SST1受体拮抗剂的结构简化 259
5.6.5 其他小分子药物结构简化案例 260
参考文献 261

第6章 分子杂交策略 269
6.1 分子杂交的概念 269
6.2 分子杂交的分类 270
6.2.1 基于配体的分子杂交 270
6.2.2 基于受体的分子杂交 272
6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 274
6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺-转运蛋白抑制剂 274
6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 275
6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 276
6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 277
6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 278
6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 280
6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 281
6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 282
6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼虫药物 284
6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 285
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 286
6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 287
6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 288
6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 289
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟疾药物 291
6.3.16 分子杂交设计端锚聚合酶抑制剂 292
6.3.17 分子杂交设计RIPK1抑制剂 293
6.3.18 分子杂交设计VEGFR-2抑制剂 293
6.3.19 分子杂交设计STING激动剂 294
6.3.20 分子杂交设计选择性布氏锥虫NMT抑制剂 295
6.4 分子杂交设计多靶点作用药物 296
6.4.1 设计基于HDAC的双靶点抑制剂 296
6.4.2 通过分子杂交构建治疗阿尔茨海默病并发抑郁症的多靶点化合物 298
参考文献 300

第7章 构象限制策略 303
7.1 构象限制的理论基础 304
7.2 构象分析方法 305
7.3 构象限制与生物利用度 305
7.4 肽模拟物 305
7.5 甲基在构象限制中的作用 308
7.6 二面角的优化 309
7.7 环丙基在构象限制中的作用 310
7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 310
7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 312
7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 313
7.8 成环在构象限制中的应用 314
7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 314
7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 315
7.8.3 EGFR耐药突变体抑制剂的构象限制设计 316
7.8.4 神经元Kv7钾离子通道开放剂的构象限制设计 317
7.8.5 mTOR选择性抑制剂的构象限制设计 318
7.8.6 高选择性Mcl-1抑制剂的构象限制设计 318
7.8.7 肽类分子的成环构象限制 319
7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 321
7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 321
7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFR T790M突变体抑制剂 322
参考文献 323

第8章 前药设计策略 327
8.1 药物作用的体内过程 327
8.2 药物的生物转运机制 328
8.3 药物代谢反应 329
8.4 前药的基本概念与设计原则 329
8.5 前药设计方法 330
8.5.1 含羧基和羟基药物的前药设计 331
8.5.2 含氨基药物的前药设计 338
8.5.3 酰胺、酰亚胺和其他含酸性NH基团药物的前药设计 342
8.5.4 含磷酸基团药物的前药设计 344
8.5.5 脒、胍和酮的前药设计 347
8.5.6 二次或多次前药 347
8.6 前药的应用 349
8.6.1 提高药物生物利用度的前药 349
8.6.2 增加药物水溶性的前药 351
8.6.3 降低药物水溶性的前药 352
8.6.4 延长药物作用时间的前药 352
8.6.5 降低药物毒副作用的前药 354
8.6.6 增强药物化学稳定性的前药 354
8.6.7 增强特定部位药物吸收的前药 355
8.6.8 提升靶向性的前药 356
参考文献 359

第9章 老药二次研发策略 361
9.1 引言 361
9.2 “老药新用”三部曲 362
9.2.1 经典“老药新用”策略的局限 363
9.2.2 老药二次研发策略是经典“老药新用”策略的创新迭代 364
9.2.3 老药二次研发策略的基本流程 365
9.3 老药二次研发策略的两种主要研发路径及其案例 366
9.3.1 除“老”立“新”式老药二次研发 366
9.3.2 留“老”加“新”式老药二次研发 378
9.3.3 除“老”立“新”与留“老”加“新”式老药二次研发的对照案例 380
9.4 展望 383
参考文献 384


第三部分 药物理化性质经验规则 387
第10章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 390
10.1 全球上市小分子药物数据库构建 390
10.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 390
10.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 392
10.2 全球中止药物数据库构建 392
10.2.1 药物来源及数据库构建过程 392
10.2.2 近二十年中止药物数据库分类 393
参考文献 394

第11章 熔点经验规则 395
11.1 引言 395
11.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 396
11.2.1 全集药物 396
11.2.2 口服药物 397
11.2.3 CNS药物和非CNS药物 398
11.2.4 心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 400
11.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 403
11.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 404
11.4 小结 407
11.5 熔点经验规则 407
参考文献 408

第12章 分子量经验规则 409
12.1 引言 409
12.2 文献已报道的分子量经验规则 409
12.2.1 Lipinski五规则 409
12.2.2 类先导三规则 410
12.2.3 其他非典型分子量规则研究 411
12.2.4 CNS药物分子量规则 413
12.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 414
12.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 415
12.3.1 全集药物 415
12.3.2 口服药物 416
12.3.3 CNS药物 417
12.3.4 心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见药物 418
12.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 420
12.5 小结 422
12.6 分子量经验规则 423
参考文献 423

第13章 脂水分布系数（lgP）经验规则 424
13.1 引言 424
13.2 文献已报道的lgP经验规则 425
13.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 425
13.3.1 全集药物 426
13.3.2 口服药物 427
13.3.3 CNS药物 428
13.3.4 心血管药物 428
13.3.5 抗感染药物 429
13.3.6 抗肿瘤药物 430
13.4 小结 431
13.5 lgP经验规则 431
参考文献 432

第14章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 433
14.1 引言 433
14.2 文献已报道的pKa经验规则 434
14.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析 435
14.3.1 全集药物 435
14.3.2 口服药物 435
14.3.3 CNS药物 436
14.3.4 心血管药物 437
14.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 437
14.4 小结 438
14.5 pKa经验规则 439
参考文献 439

第15章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 440
15.1 引言 440
15.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 441
15.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 442
15.3.1 全集药物 442
15.3.2 口服药物 444
15.3.3 CNS药物 445
15.3.4 心血管药物 446
15.3.5 抗感染药物 447
15.3.6 抗肿瘤药物 449
15.4 小结 450
15.5 HBA/HBD经验规则 451
参考文献 451

第16章 芳香环和非芳香环数目经验规则 453
16.1 引言 453
16.2 文献已报道的环系结构经验规则 454
16.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 456
16.4 小结 460
16.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 460
参考文献 461

第17章 14种常见官能团经验规则 462
17.1 引言 462
17.2 文献已报道的官能团经验规则 463
17.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 463
17.3.1 按集合分类统计分析 464
17.3.2 按官能团分类统计分析 468
17.4 小结 471
17.5 官能团经验规则 472
参考文献 473

第18章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 474
18.1 引言 474
18.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 475
18.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 475
18.3.1 全集药物 475
18.3.2 口服药物 476
18.3.3 CNS药物 477
18.3.4 心血管药物 478
18.3.5 抗感染药物 478
18.3.6 抗肿瘤药物 479
18.4 小结 480
18.5 R值经验规则 481
参考文献 481

索引 482