医用放射性同位素及药物

第1章　医用放射性同位素及药物概述 　　1.1　核医学 　　1.1.1　概述 　　医学是核技术应用的重要领域之一，全世界生产的放射性同位素中，约有80%以上用于医学。将核技术用于疾病的预防、诊断和治疗，已形成现代医学的一个重要组成部分——核医学。核医学是利用放射性同位素诊断、治疗和研究疾病的学科。核医学是现代医学的重要内容，也是医学现代化的重要标志之一，在心血管疾病、神经退行性疾病、恶性肿瘤等多种疾病的诊断、治疗、预后判断等方面发挥着其他技术不可替代的作用。 　　核医学的发展可以追溯到20世纪初。1901年，法国医师当洛斯（H.A.Danlos）和布洛赫（E.Bloch）首次将镭盐用于治疗非恶性皮肤红斑狼疮患者，开创了同位素治疗人类疾病的先河；20世纪20年代，201Pb、214Bi/32P分别用于进行植物、动物甚至人体的代谢研究；1937年，利用回旋加速器成功制备出毫居级32P，并将其用于治疗白血病；1938年，美国化学家利文古德（J.J.Livinggood）和西博格（G.T.Seaborg）发现131I，并将其应用于治疗甲状腺癌；1941年，佩歇尔（C.Pecher）首次用89Sr治疗前列腺转移骨癌。20世纪40年代反应堆的建立为核医学提供了大量可供选择的放射性同位素；而闪烁探测器、扫描仪及射线自显影技术的相继发明，使得3H、14C、32P、125I、131I等同位素标记化合物广泛用于生命科学的研究。在众多的放射性同位素中，以131I在医学中的应用*为广泛，其中，131I-玫瑰红用于肝胆显像，131I-邻碘马尿酸用于检查肾功能，碘[131I]化钠（Na131I）用于治疗甲状腺疾病（甲亢、甲癌）。20世纪60年代，美国科学家贝尔森（S.A.Berson）与耶洛（R.S.Yalow）发明了放射免疫分析技术，利用该技术制备的放射免疫分析药盒在医学检测中被广泛应用，耶洛（R.S.Yalow）因此荣获了1967年的诺贝尔生理学或医学奖。与此同时，99Mo-99mTc发生器的开发和利用使远离反应堆和加速器的医院也能够方便使用99mTc标记的放射性药物进行临床诊断。 　　20世纪下半叶，电子学技术、计算机技术和图像重建技术的飞速发展给核医学的发展提供了强大的技术支撑，γ照相机、发射型计算机断层成像（emission computed tomography，ECT）的发明使核医学进入了一个快速发展的时期。通过计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）与ECT图像融合的技术，可将由各种影像技术获得的信息加以综合，精准确定病灶的大小、范围及其与周围组织的关系，从而得到更具生理意义的功能参数图。核医学在疾病的临床诊断方面具有的独*优势也愈发明显。 　　核医学诊断是利用放射性药物（简称放药）和核医学仪器诊断疾病的一种方法，包括用于放射性显像及功能测定的体内诊断和体外分析技术。放射性显像是一种具有较高特异性功能的分子影像，随着放药的发展及核医学仪器设备的不断优化，核医学诊断已成为临床应用*成熟的分子影像技术，在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病的诊断、随访、疗效评价、预后判断等方面发挥着其他技术不可替代的作用。其中，*具代表性的骨显像检查是用于判断肺癌等恶性肿瘤骨转移的常规检查方法。此外，核医学诊断还可以实现无创、动态、定量、分子水平活体生化的显像，对脑肿瘤、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌等全身各器官肿瘤的早期诊断、亚临床病变及准确评价早期治疗效果等方面具有重要的临床价值。核医学诊断在临床上应用的快速发展极大地改善了临床诊疗质量。 　　核医学治疗（也称放射性同位素治疗）是利用放射性同位素或放药在体内产生的治疗射线对病变组织进行高度集中照射的一种治疗方法，具有简便、安全、经济、疗效好等优点，已经成为多种疾病的有效治疗方法。相较于传统的化学药物（简称化药）治疗，放射性同位素治疗所用药物的化学剂量更低，不易产生高剂量使用化药的生物副作用。相较于外照射治疗，放射性同位素治疗可以更精准地将射线聚焦到目标组织，降低对周围正常组织的辐射副作用，在辐射剂量耐受范围内的相同总照射剂量内，具有优质靶向性的放射性同位素治疗对病灶组织的吸收剂量是外照射的2～3倍[1]。目前，放药已广泛应用于甲状腺癌、淋巴瘤、多种恶性肿瘤的骨转移灶治疗等领域。近年来，结合177Lu等诊疗一体化同位素与肿瘤靶向生物分子开发的特异性靶向放射性治疗药物的快速发展，177Lu-Dotatate药物与177Lu-PSMA（前列腺特异性膜抗原，prostate specific membrane antigen）药物分别在神经内分泌瘤和前列腺癌的治疗中取得了显著的临床疗效并获批上市。核医学治疗在临床上的应用有效提高了整体治疗水平，为患者提供了更多的选择。 　　随着诊断和治疗放药的发展及核医学诊断设备的进步，核医学已成为临床上不可或缺的诊断和治疗方法。核医学诊疗已经成为国家三级综合医院的基本要求。“三级综合医院医疗服务能力指南”中指出，三级综合医院应当提供核医学诊疗等基本设置，基本标准包括应当具备核医学诊断设备及131I治疗。核医学在临床上发挥着越来越大的作用，促进了医学科学的发展，也为广大病患者的精准诊疗提供了安全、无创的手段。然而，核医学的发展仍然有赖于影像技术、医用放射性同位素、放药及分子生物学等相关技术的发展。 　　1.1.2　我国核医学的现状 　　我国核医学的现状与成就：2020年我国核医学普查，全国从事核医学相关工作的科（室）1148个，较2017年增加23.8％。全国共有核医学正电子显像设备427台，较2017年增长39.1%，年检查量近84.99万人次，较2017年增长62.6%。医用回旋加速器120台，较2017年增加9.1%。全国共有单光子显像设备903台，较2017年增加5.4%，年检查量约251.41万人次，较2017年增加19.9%。全国开展同位素治疗的医疗机构770个，较2017年增加16.3%，但年总治疗人次数为52.85万人次，与2017年相比减少了13.0%。全国从事核医学人员共有12578人，较2017年增加38.4%。 　　我国核医学诊断与治疗的数量在逐年增长，尤其是正电子显像诊断检查量显著增加，并保持较好的发展态势，临床应用得到国内外的广泛认可。国产正电子显像设备已经在国内临床应用，打破了长期以来由国外垄断的局面，还出口国外，并得到临床应用。然而，我国人均核医学影像设备、人均放药用量、人均核医学科数量、人均核医学工作人员仅为欧美等发达国家的1/20左右。2015年，我国仅42%的三级医院、9.3%的二级及以上医院设置有核医学科，还有58%的三级医院的核医学诊疗没有达到国家三级综合医院的基本要求，核医学临床应用与普及还有很大可提升空间。分级诊疗是我国卫生和健康发展规划中的重要内容，要实现大病诊疗基本不出县，90%的患者在县级医疗机构就诊。但目前，我国近3000个县中，仅有约1%的县级医疗机构有核医学科，并可用于肿瘤分期的基本检查，但全身骨扫描核医学诊断检查则难以完成。广大偏远地区的百姓不能享受我国核科技及核医学发展带来的健康福利。 　　我国核医学发展的主要问题在于常用放药的相关同位素短缺，严重依赖进口，并经常受国际市场变化的影响而不能满足临床需求，且价格每年也在不断上涨；此外，放药的审批准入、运输与国民医疗健康需求不匹配等也是造成核医学事业发展滞后的主要原因。20世纪80～90年代能够国产化供应的许多医用放射性同位素和放药，进入21世纪后反而消失了。改革开放以来，随着国家投入的增加，各项核科学技术不断发展，国产放药品种反而越来越少，并严重依赖进口，我国千百万人民的健康和生命都要寄托于国外的核医学药物，这与我国在核能方面的蓬勃发展形成了巨大反差。近10年来没有一个批准上市的原创放射性新药，这给许多临床疾病的诊疗造成困难，制约了核医学的临床推广应用，这一切值得我们反思。本书将从医用放射性同位素及药物两个方面介绍其基本概念、研究进展及应用现状，分析其发展趋势与重要方向。同时结合我国现状，从技术发展体系与监管体系两个方面探讨我国医用放射性同位素及药物发展的瓶颈问题，并提出可操作性的建议。 　　1.2　医用放射性同位素 　　1.2.1　基本概念与医用原理 　　1.元素、核素与同位素 　　具有相同核电荷数（核内质子数）的一类原子统称为元素。核素则是指具有一定数量质子、中子和特定核能态的一类原子或原子核。质子数相同而中子数不同的同一元素的不同核素互称为同位素。一般情况下，同一种元素包含多个核素，如氢（H）元素包含氕（1H，P）、氘（2H，D）和氚（3H，T）三种核素，三种核素之间互称为同位素。 　　核素可分为稳定核素和不稳定核素（具有放射性）两类。原子核的稳定核素是指不会发生自发衰变的核素。而放射性核素也称不稳定核素，能自发地放出射线（如α射线、β射线、γ射线等），并通过衰变形成稳定的核素。衰变时放出的能量称为衰变能，衰变到原始数量一半所需要的时间称为半衰期。放射性核素的半衰期差别很大，短的远小于1s，长的可达数百亿年。迄今已发现和命名的118种元素中，约有3300种核素，其中稳定核素只有284种，而放射性核素约有3000种。基本上原子序数（Z）≤82的核素，每种核素都有一个或几个稳定的同位素（除锝和钷外）；Z≥83的核素只有放射性核素，其中Z＞92的核素称为超铀核素。自然界存在的放射性核素只有60多种，其余都是通过反应堆或加速器生产的人工放射性核素。 　　2.放射性衰变 　　放射性同位素会自发地发生放射性衰变，又称核衰变。其本质为核素原子核中的质子数或中子数过多或偏少，造成原子核不稳定而自发蜕变成另外一种核素，并同时发射出各种射线。放射性衰变主要有α衰变、β衰变和γ衰变三种，另外还有自发裂变、缓发质子、缓发中子等衰变形式。通常把衰变前的原子核称为母体，衰变后生成的原子核称为子体，如果子体核仍具有放射性，那么可继续发生衰变，依次称各代子体为**代、第二代、 、第n代。 　　α衰变是指原子核自发地放射出α射线的过程。α射线也称α粒子束，它其实是高速运动的氦原子核（氦-4核，4He），由2个质子和2个中子组成。α射线是一种带正电的粒子流，有很强的电离能力，对人体内组织的破坏能力较大。但由于其质量较大，穿透能力差，在空气中的射程只有几厘米，所以只要一张纸或健康的皮肤就能将其挡住。 　　β衰变是指原子核自发地放射出β粒子或俘获一个轨道电子而发生的转变。其中，放出电子的衰变过程称为β衰变；放出正电子的衰变过程称为β+衰变；原子核从核外电子壳层中俘获一个轨道电子的衰变过程称为轨道电子俘获。俘获K层电子称为K俘获，俘获L层电子称为L俘获，其余依此类推。通常，K俘获的概率*大。在电子俘获衰变的过程中，原子核的质量数不变，只是核电荷数改变了一个单位。天然放射性核素的β衰变主要是β-衰变，此外原子核β衰变放出的正、负电子不是原子核内所固有的，而是核内质子与中子相互转变而产生的。 　　γ衰变是指原子核自发地放射出γ光子的过程。在γ衰变的过程中，原子核会从不稳定的高能状态退激到稳定或较稳定的低能状态，该过程并不改变原子核的组成成分，只是能量发生了变化。 　　内转换是指原子中核外电子因直接从处于高能态的核获得能量而脱离原子的过程。此时，原子核因放出能量而跃迁到能量较低的状态。内转换前后核素并不发生变化，内转换是与γ辐射相竞争的一种核跃迁过程，常在重原子几个*内的电子壳层中发生。 　　电子俘获（electron capture，EC）是指原子核从核外俘获一个轨道电子，随后发射一个中微子的过程，即核内一个质子转变为中子的衰变过程。电子轨道离原子核越近，电子俘获发生的概率越大，K层电子被俘获的概率*大。某一壳层的电子被俘获后，该壳层会出现空位，处于较高能级的壳层电子就可跃迁到该空位，多余能量以X射线的形式发射出来。