药物设计学(第4版/本科药学/配增值)

**章　 绪论 / 1
**节　 药物发现的三个历史阶段 / 1
一、　 随机筛选阶段 / 1
二、　 定向发掘阶段 / 2
三、　 药物设计阶段 / 2
第二节　 药物设计学学科的形成与发展 / 3
第三节　 药物设计的概念与任务 / 4
一、　 药物设计的概念 / 4
二、　 药物设计学与其他学科的关系 / 4
三、　 药物设计学的研究方法与主要研究任务 / 5
第二章　 药物设计的生命科学基础 / 8
**节　 药物分子作用靶标 / 8
一、　 药物靶标的分类 / 8
二、　 生物大分子的结构与功能 / 10
第二节　 药物与生物大分子药物靶标的相互作用 / 19
一、　 药物与药物靶标相互作用的化学本质 / 19
二、　 药物与药物靶标相互作用的适配关系 / 22
三、　 药物与药物靶标相互作用的基本理论 / 24
第三节　 药物的体内过程 / 28
一、　 药物在体内的跨膜转运 / 29
二、　 药物的吸收、分布、代谢和排泄 / 34
第三章　 基于细胞信号转导途径的药物设计 / 38
**节　 细胞的信号转导 / 39
一、　 信号与信号转导的物质基础 / 39
二、　 化学信号分子——**信使 / 40
三、　 细胞的信号接收系统 / 43
四、　 细胞内信号转导系统——第二信使 / 44
五、　 核受体——第三信使 / 47
六、　 对信号转导系统的药物干预 / 48
第二节　 基于调节第二信使的药物设计 / 48
一、　 调节cAMP 和cGMP 信号通路的药物设计 / 49
二、　 调节钙的药物设计 / 53
三、　 调节激酶系统的药物设计 / 54
第三节　 基于调节第三信使的药物设计 / 56
一、　 核受体的概念及分类 / 56
二、　 基于核受体为靶标的药物类型及特点 / 58
三、　 案例分析——罗格列酮 / 59
第四章　 基于类肽原理的药物设计 / 62
**节　 肽类化合物的结构与功能 / 62
一、　 肽类化合物的结构特征 / 62
二、　 机体中某些重要的内源性生物活性肽 / 63
第二节　 类肽的设计原理与方法 / 66
一、　 构型限制性氨基酸的设计 / 67
二、　 肽链骨架的修饰 / 71
三、　 二肽片段拟似物 / 75
四、　 整体分子构象的限定 / 77
五、　 肽二级结构的分子模拟 / 80
六、　 基于订书肽的类肽分子设计 / 82
第三节　 类肽在药物设计中的案例分析 / 83
一、　 波西匹韦的发现 / 83
二、　 利拉鲁肽的发现 / 86
第五章　 基于酶促原理的药物设计 / 90
**节　 酶促反应的基础知识 / 90
一、　 酶促反应理论 / 90
二、　 酶的激活与抑制 / 91
第二节　 酶抑制剂的设计原理 / 92
一、　 非共价结合机制的酶抑制剂设计 / 93
二、　 共价结合机制的酶抑制剂设计 / 94
第三节　 酶抑制剂药物研发案例 / 103
一、　 可逆性人类免疫缺陷病毒反转录酶抑制剂奈韦拉平的发现 / 104
二、　 不可逆激酶抑制剂伊布替尼的发现 / 106
第六章　 基于核酸原理的药物设计 / 113
**节　 核酸的生物合成 / 113
一、　 嘌呤核苷酸的生物合成 / 113
二、　 嘧啶核苷酸的生物合成 / 116
三、　 核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧
核苷酸 / 117
第二节　 代谢拮抗类抗肿瘤药物的设计 / 118
一、　 叶酸类抗代谢物 / 118
二、　 嘌呤类核苷药物 / 120
三、　 嘧啶类核苷药物 / 121
第三节　 核苷类抗病毒药物的设计 / 123
一、　 核苷糖环修饰药物 / 123
二、　 核苷碱基修饰药物 / 125
三、　 无环核苷 / 127
第四节　 反义寡核苷酸与小干扰RNA 药物的设计 / 130
一、　 反义寡核苷酸药物 / 130
二、　 小干扰RNA 药物 / 135
第七章　 基于代谢原理的药物设计 / 141
**节　 药物代谢与新药设计 / 141
一、　 药物代谢反应类型 / 141
二、　 药物代谢与创新药物发现 / 143
三、　 药物代谢与剂型研究 / 145
第二节　 前药设计的基本原理 / 145
一、　 前药的基本概念 / 145
二、　 载体联结前药的设计与应用 / 147
三、　 生物前体药物 / 158
四、　 案例分析——玛巴洛沙韦 / 160
第三节　 软药 / 161
一、　 软药的基本概念 / 161
二、　 软药的设计原理及其应用 / 162
第四节　 靶向前药 / 167
一、　 主动靶向前药设计及其应用 / 168
二、　 被动靶向前药设计及其应用 / 173
三、　 案例分析——抗体偶联药物 / 176
第八章　 基于生物电子等排原理的药物设计 / 179
**节　 生物电子等排体的一般概念 / 179
一、　 生物电子等排体的提出与发展 / 179
二、　 生物电子等排体的分类 / 181
第二节　 生物电子等排原理在药物设计中的应用 / 183
一、　 经典生物电子等排体的应用 / 183
二、　 非经典生物电子等排体的应用 / 191
第三节　 优势结构的概念及应用 / 198
一、　 优势结构的基本概念与特征 / 198
二、　 常见优势结构的类型及应用 / 198
第四节　 模仿创新药物的研发策略 / 203
一、　 模仿创新药物的基本概念 / 203
二、　 模仿创新药物的设计 / 203
三、　 案例分析 / 204
第九章　 基于分子杂合原理的药物设计 / 208
**节　 分子杂合原理与孪药 / 208
一、　 分子杂合原理的概念 / 208
二、　 孪药的分类 / 209
三、　 孪药原理的应用 / 210
第二节　 多靶点药物 / 217
一、　 药物的杂泛性 / 217
二、　 多靶点药物的概念与应用 / 217
三、　 多靶点药物的设计策略 / 224
四、　 案例分析——培美曲塞的研发历程 / 227
第十章　 基于高通量筛选和组合化合物库的
药物设计 / 230
**节　 高通量筛选技术 / 230
一、　 高通量筛选的基本原理 / 230
二、　 高通量筛选技术的组成 / 231
三、　 高通量筛选发现药物的基本过程 / 237
第二节　 组合化合物库设计的基本原理 / 238
一、　 组合化学的概念与原理 / 238
二、　 组合化合物库的构建方法 / 239
三、　 组合化合物库合成技术 / 243
四、　 化合物库生物活性成分识别 / 247
五、　 组合化合物库发展趋势 / 251
第三节　 案例分析——抗特发性肺纤维化
候选药物X-165 的发现 / 252
一、　 基因编码组合化合物库的构建 / 252
二、　 基于ATX 蛋白结合力的基因编码组合化合物库高通量筛选 / 253
三、　 抗特发性肺纤维化候选药物X-165的发现 / 253
第十一章　 基于化学基因组学原理的药物设计 / 257
**节　 基于基因组学的药物作用靶标的发现 / 257
一、　 人类功能基因组学的研究 / 257
二、　 重大疾病相关基因的发现与表达 / 258
第二节　 生物信息学 / 260
一、　 生物信息学的概念 / 260
二、　 生物信息学的研究目标和任务 / 261
第三节　 化学信息学 / 263
一、　 化学信息学的概念 / 263
二、　 化学信息学的分子模型化技术 / 263
三、　 化学数据的分析和化学数据库的创建 / 265
四、　 化学信息学与新药开发 / 267
第四节　 化学基因组学与药物设计 / 268
一、　 利用化学基因组学发现和确证药物
及其靶标 / 269
二、　 化学基因组学的关键技术 / 270
第十二章　 基于靶点结构的药物分子设计 / 273
**节　 靶蛋白结构的预测 / 274
一、　 靶蛋白结构的实验测定方法 / 274
二、　 靶蛋白的三维结构预测方法 / 274
三、　 活性位点分析方法 / 276
第二节　 分子对接与虚拟筛选 / 276
一、　 分子对接 / 276
二、　 计算机虚拟筛选技术 / 277
三、　 反向分子对接 / 280
第三节　 全新药物设计 / 281
一、　 全新药物设计基本概念 / 281
二、　 全新药物设计的分类 / 282
第四节　 基于片段的药物分子设计 / 285
一、　 基于片段的分子设计原理与方法 / 285
二、　 活性片段的检测技术 / 287
三、　 从活性片段到先导化合物的研究方法 / 295
第五节　 案例分析——基于靶点结构的药物设计在抗肿瘤新药维奈克拉研发中的应用 / 300
一、　 研发背景 / 300
二、　 先导化合物的发现 / 300
三、　 先导化合物的优化 / 301
第十三章　 基于配体结构的药物设计 / 305
**节　 定量构效关系 / 305
一、　 二维定量构效关系 / 305
二、　 三维定量构效关系 / 308
三、　 定量构效关系案例分析 / 311
第二节　 药效团模型及其应用 / 314
一、　 药效团元素的概念 / 315
二、　 三维药效团的构建方法 / 315
三、　 基于药效团的三维数据库搜索 / 318
四、　 骨架跃迁技术的概念与应用 / 320
五、　 案例分析 / 322
第十四章　 类药性及其在药物设计中的应用 / 325
**节　 基本概念 / 325
一、　 药物在体内的过程 / 326
二、　 药动学及其表征参数 / 327
三、　 药物产生毒性的机制 / 327
第二节　 类药性及其评价方法和应用 / 329
一、　 基于经验判断的类药性评价 / 329
二、　 基于理化性质的类药性评价 / 331
三、　 基于ADMET 性质的类药性优化 / 333
第三节　 基于类药性的药物设计策略 / 348
一、　 研发早期的类药性评价 / 348
二、　 快速并行的成药性优化 / 348
三、　 案例分析——索非布韦的发现 / 349
第十五章　 新药开发的基本途径与方法 / 355
**节　 先导化合物的发掘与结构优化 / 355
一、　 先导化合物的确定标准 / 355
二、　 先导化合物的发现 / 356
三、　 先导化合物的结构优化 / 360
第二节　 临床候选药物的研究与开发 / 360
一、　 临床前体内外药效学评价 / 360
二、　 临床前安全性评价 / 363
三、　 临床前药学研究 / 365
四、　 药物临床研究 / 366
第三节　 创新药物研发实例——托法替尼的
发现 / 368
一、　 研发背景 / 368
二、　 苗头化合物的发现 / 368
三、　 先导化合物的确定与优化 / 369
四、　 候选药物的确定 / 370
五、　 托法替尼的临床研究 / 371
中文索引 / 373
英文索引 / 379