包邮黑素与黑素小体 :生物合成、生物发生、生理和病理功能(翻译版)

第1章黑素小体研究的历史/1 1.1引言/1 1.2Seiji前时代的黑素小体研究/2 1.3Seiji时代的黑素小体研究/3 1.3.1黑素小体有关的术语/3 1.3.2超微结构和组织化学研究/4 1.3.3生物化学研究/4 1.4Seiji后时代的黑素小体研究/6 1.5其他研究历史/6 参考文献/8 第2章脊椎动物的经典和非经典黑素细胞/12 2.1产黑素细胞的定义/12 2.2产黑素细胞的分布与功能/14 2.2.1经典黑素细胞/14 2.2.1.1表皮黑素细胞/14 2.2.1.2真皮黑素细胞/16 2.2.1.3低等脊椎动物的载黑素细胞/16 2.2.2非经典黑素细胞/16 2.2.2.1眼睛中的黑素细胞/16 2.2.2.2内耳中的黑素细胞/17 2.2.2.3心脏中的黑素细胞/19 2.2.2.4脑黑素细胞和神经黑素/20 2.2.2.5脂肪组织中的黑素/21 2.3产黑素细胞的胚胎发育/21 2.3.1经典黑素细胞/21 2.3.1.1早期确定的成黑素细胞：背外侧通路/21 2.3.1.2晚期形成的成黑素细胞：SCP和背腹迁移途径的共同起源/22 2.3.2非经典黑素细胞/23 2.3.2.1鼠眼黑素细胞/23 2.3.2.2鼠心脏黑素细胞/25 2.3.2.3其他非经典鼠黑素细胞/25 2.3.2.4其他生物/25 2.4经典和非经典黑素细胞的黑素转移/25 2.4.1黑素小体的运输/26 2.4.2黑素小体的转移/26 2.4.2.1经典黑素细胞的黑素小体转移/26 2.4.2.2非经典黑素细胞的黑素转移/28 参考文献/29 第3章邻醌类化合物的生物化学性质/34 3.1邻醌的生物学意义/34 3.1.1抗生作用/34 3.1.2防御性分泌物/34 3.1.3藤壶的附着机制/35 3.1.4昆虫表皮硬化/35 3.1.5色素沉着/35 3.2邻醌的反应性/36 3.2.1结构与反应性/36 3.2.2还原性/37 3.2.3加成反应：分子间加成/38 3.2.4聚合反应/40 3.2.5分子内加成（环化）/40 3.2.6加成-消除（取代）反应/41 3.3邻醌在黑素生成反应中的作用/41 3.3.1非酶促反应形成的黑素反应中间体/41 3.3.1.1脉冲辐解对真黑素和褐黑素化学反应机制研究的贡献/41 3.3.2真黑素生成途径与褐黑素生成途径间的平衡关系/44 3.3.3黑素生成调控机制：黑素生成阶段Ⅰ/44 3.3.4酪氨酸酶激活/45 3.3.5酪氨酸酶失活/45 参考文献/48 第4章黑素的生物合成/50 4.1引言/50 4.2Raper-Mason途径/51 4.2.1黑素合成阶段Ⅰ：Raper-Mason途径前段反应—从L-酪氨酸到L-多巴色素/51 4.2.2黑素合成后段反应：从L-多巴色素到真黑素/52 4.2.3褐黑素的生物合成/53 4.3黑素合成酶的结构及功能/53 4.3.1酪氨酸酶及其相关蛋白的结构/54 4.3.2酪氨酸酶的催化循环/56 4.3.2.1甲酚酶（酪氨酸羟化酶）的循环反应/56 4.3.2.2儿茶酚酶（多巴氧化酶）的反应循环/58 4.3.3Dct/Tyrp2/58 4.3.4Tyrp1/59 4.3.5其他黑素小体蛋白/60 4.4黑素合成途径的调控/60 4.4.1真黑素与褐黑素合成过程：黑素类型的调控/60 4.4.2色素数量的调控/61 4.4.2.1酪氨酸酶水平的调控/61 4.4.2.2酪氨酸酶比活度的调控/63 4.5小结与展望/63 参考文献/64 第5章黑素生成抑制剂和促进剂/68 5.1引言/68 5.1.1黑素的生物化学/68 5.1.1.1黑素的生物合成/68 5.1.1.2酪氨酸酶的成熟和降解/68 5.1.1.3催化位点/69 5.1.2旁分泌信号和表皮黑素生成的调节/69 5.1.3研究方法/69 5.2脱色剂/70 5.2.1作用于黑素合成之前的物质/73 5.2.1.1黑素生成酶的转录抑制/73 5.2.1.2黑素生成酶的译后修饰/74 5.2.1.3酪氨酸酶的泛素化增加/74 5.2.2作用于黑素合成过程中的药物/75 5.2.2.1对酪氨酸酶的干扰/75 5.2.2.2TRP-2调控/78 5.2.2.3干扰副产物的产生（抗氧化剂和还原剂）/78 5.2.2.4干扰黑素生成通路/79 5.2.2.5过氧化物酶抑制剂/80 5.2.3作用于黑素合成后的药物/80 5.2.3.1黑素小体转移抑制剂/80 5.2.3.2加速表皮更新/81 5.3黑素生成促进剂/82 5.3.1受体激活机制/82 5.3.1.1促黑素肽/82 5.3.1.2细胞因子和生长因子/83 5.3.2非受体介导的激活/84 5.3.2.1毛喉素和cAMP/84 5.3.2.2寡聚核苷酸与p53的激活/84 5.3.2.3胡椒碱哌啶/84 5.3.2.4脂质类（鞘脂和前列腺素）/84 5.3.2.5磷脂酶A2/84 5.3.2.6PPAR激活剂/85 5.3.2.7补骨脂素和光敏剂/85 参考文献/85 第6章黑素的结构/94 6.1引言/94 6.2黑素的分类和一般性质/95 6.3生物合成研究/95 6.3.1黑素生成的早期阶段/95 6.3.2真黑素生成的后期阶段/97 6.3.3褐黑素生成的后期阶段/99 6.3.4混合黑素生成的概念/99 6.4降解研究/100 6.4.1真黑素/100 6.4.2褐黑素/101 6.5针对真黑素和褐黑素的分析/102 6.6结论/103 参考文献/103 第7章眼部黑素和黑素小体的性质与功能/106 7.1引言/106 7.2眼部黑素小体和黑素生成的生物发生/106 7.3眼睛色素结构中的黑素/107 7.3.1RPE中的黑素/108 7.3.2脉络膜中的黑素/109 7.3.3虹膜中的黑素/110 7.4眼部黑素小体的结构/110 7.4.1眼部黑素小体的形态/110 7.4.2眼部黑素小体的分子组成/111 7.4.2.1黑素小体的蛋白质/111 7.4.2.2黑素小体脂质/112 7.5眼部黑素的广谱滤光作用/112 7.5.1虹膜作为滤光器的作用/112 7.5.2黑素在RPE和脉络膜光透射中的作用/113 7.6眼部黑素的抗氧化特性/114 7.6.1清除自由基/114 7.6.2光敏剂和单线态氧电子激发态的淬灭/115 7.6.3氧化还原活性金属离子的螯合作用/116 7.6.4培养细胞中眼部黑素的保护作用的检测/117 7.7眼部黑素小体的促氧化性能/118 7.7.1活性氧的产生和细胞还原剂的氧化/118 7.7.2黑素小体与金属离子相互作用的促氧化作用/119 7.7.3衰老RPE黑素颗粒的细胞毒性及其对视网膜衰老和AMD的潜在影响/121 7.8眼部黑素小体的其他特性及其意义/122 7.9结论/122 参考文献/123 第8章神经黑素在人脑中的生物学作用及在帕金森病中的重要性/127 8.1什么是神经黑素？/127 8.2神经黑素的系统发育/128 8.3神经黑素的发育和代谢/129 8.4神经黑素的结构/130 8.5神经黑素在人脑中的生物学作用/131 8.6神经黑素与神经系统疾病有关吗？/131 8.7神经黑素的体内和体外作用/132 8.7.1神经黑素的细胞毒性机制/133 8.7.2神经黑素对线粒体功能的影响/134 8.7.3神经黑素对UPS的影响/135 8.7.4神经黑素与合成DA-M的细胞毒性比较/135 8.8结论/136 参考文献/136 第9章黑素小体的生物发生过程/140 9.1引言/140 9.2黑素小体：专门进行黑素合成的细胞内细胞器/141 9.2.1黑素小体是经不同阶段发育而成的独特细胞器/141 9.2.2黑素小体的构成/142 9.3内吞系统与黑素小体的形成/143 9.3.1内吞途径的细胞器/143 9.3.2黑素小体是与溶酶体不同的LRO/145 9.3.3Pmel17与早期黑素小体的产生/146 9.3.3.1Pmel17的结构/146 9.3.3.2Pmel17形成黑素沉积的纤维基质/147 9.3.3.3Pmel17生物合成和淀粉样蛋白形成/147 9.3.3.4纤维状黑素小体功能的重要性/148 9.3.4OAⅠ型与黑素小体的生物发生/149 9.3.5黑素小体的起源/149 9.3.5.1早期黑素小体起源于内吞途径/149 9.3.5.2黑素小体并非起源于内质网/150 9.3.5.3黑素小体在Ⅰ期黑素小体之后从内吞途径分离/150 9.3.5.4成熟黑素小体的成分分选自不同的内体中间体/151 9.4黑素小体的成熟：载体分选至成熟黑素小体/152 9.4.1格里塞利综合征与CHS/153 9.4.2赫尔曼斯基-普德拉克综合征/153 9.4.2.1衔接蛋白复合体/153 9.4.2.2溶酶体生物发生相关细胞器复合体/154 9.4.3分子马达与细胞骨架/156 9.4.4SNARE、Rab和其他调节因子/156 9.4.5脂类/157 9.5结论/158 参考文献/158 第10章黑素小体的运输与分布/166 10.1引言/166 10.2研究色素运输的模型系统/166 10.2.1鱼类和两栖动物的黑素细胞/166 10.2.2哺乳动物的黑素细胞/168 10.2.3RPE细胞/168 10.3细胞内黑素小体的运输/168 10.3.1基于微管的运输/168 10.3.1.1驱动蛋白和动力蛋白/168 10.3.2基于肌动蛋白的运输/169 10.3.2.1MYO5A/169 10.3.2.2RAB27A/170 10.3.2.3MLPH/171 10.3.2.4RAB27A-MLPH-MYO5A三蛋白复合体/171 10.3.2.5RAB27A作为一个新的MITF靶基因/173 10.4RPE中的黑素小体运动：RAB27A-MYRIP-MYO7A三蛋白复合体/173 10.5黑素小体转运/174 10.5.1转运模式/174 10.5.1.1细胞吞噬作用/174 10.5.1.2胞吐作用/175 10.5.1.3线状伪足-吞噬作用模型/175 10.5.2参与的分子/176 10.5.2.1PAR-2和KGF/176 10.5.2.2黏附分子：钙黏素和凝集素/177 10.6黑素在角质形成细胞中的命运/177 10.7结论/178 参考文献/178 第11章黑素小体的结构和功能遗传学/183 11.1引言/183 11.2参与成黑素细胞发育、迁移和特化的基因/184 11.3参与黑素细胞分化、存活和增殖的基因/185 11.4参与调控黑素细胞功能的基因/186 11.4.1皮肤、头发和眼睛构成性颜色的调控/189 11.4.2色素减退/190 11.4.3色素沉着增加/190 11.5参与黑素小体和其他溶酶体相关细胞器生物发生的基因/190 11.6参与黑素生成的基因/191 11.7参与黑素小体移动、转运和分布的基因/192 11.7.1移动/193 11.7.2转运/193 11.7.3分布/193 11.8结论/193 参考文献/194 第12章黑素小体的生理和病理功能/196 12.1黑素小体的组织浓度/196 12.2黑素小体的化学成分决定其性质和功能/196 12.3黑素小体的功能性显微解剖学/197 12.4黑素小体是自由基的活动中心/200 12.4.1黑素的自由基性质/200 12.4.2与黑素生成相关的自由基和活性氧簇/202 12.4.3蛋白结合多巴的可能作用/204 12.4.4黑素小体作为治疗靶点/204 12.5黑素小体作为能量交换器/205 12.5.1光子/声子转换/206 12.5.2光化学反应/206 12.5.3声/热转换/206 12.6黑素小体和金属离子/207 12.7黑素小体对多环化合物和其他化合物的亲和力/208 12.7.1黑色素瘤的检测和治疗/209 12.7.2黑素小体参与化疗耐药/210 12.7.3黑素小体组分的长期沉积/210 12.8黑素小体蛋白和黑素作为特异性靶点在黑色素瘤治疗中的开发应用/210 12.9结论/211 参考文献/212 第13章发育不良痣是黑色素瘤的前体病变/218 13.1痣是黑色素瘤的危险因素/218 13.1.1黑素细胞痣的发展/218 13.1.2发育不良痣概述/218 13.2发育不良痣是黑色素瘤的前体病变/218 13.3正常皮肤黑素细胞和发育不良痣细胞之间的细胞学差异：黑素小体和线粒体的畸变/219 13.4正常皮肤黑素细胞和发育不良痣细胞之间的代谢差异：发育不良痣细胞合成褐黑素的偏好性/220 13.5褐黑素生成是胞内氧化失衡的可能起因/220 13.6发育不良痣细胞是衰老细胞/221 13.7发育不良痣细胞是一类具有突变表型的细胞吗？/221 参考文献/222 索引/224