人类复杂疾病遗传学实验指南

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译者序
前言
1绪言1
1.1为什么遗传学重要1
1.2现代遗传学简明史1
1.2.1紧跟遗传学思想1
1.2.2孟德尔、达尔文以及遗传的波粒辩论2
1.2.3分子生物学的中心法则2
1.2.4dna和遗传密码2
1.2.5基因组学时代的来临2
1.2.6后基因组时代3
1.3复杂疾病研究如何融入遗传学3
1.4*后感想3
参考文献4
2“统计学101”——人类复杂疾病遗传学的初级指南5
引言5
2.1数集理论基础5
2.2遗传学分析中的概率理论6
2.2.1条件概率6
2.2.2独立性6
2.3遗传学分析中的变量、参数和分布7
2.3.1离散均匀分布8
2.3.2正态分布8
2.3.3卡方分布9
2.3.4二项分布9
2.4*大似然估计10
2.5假设检验为结果提供置信水平11
2.5.1p值11
2.5.2似然比、似然比检验统计量，以及优势对数计分法12
2.5.3效能13
2.6总结14
参考文献14
3分离性状的连锁分析16
引言16
3.1连锁16
3.2疾病表型的连锁分析19
3.3多位点连锁分析21
3.4遗传模式判断错误的后果？22
3.5血缘同一性的非参数连锁分析23
3.6lod值的意义24
3.7复杂疾病连锁分析中的遗传异质性24
3.8连锁分析在全基因组关联研究时代的价值25
参考文献26
互联网信息27
4复杂疾病遗传中的流行病学因素28
引言28
4.1关联研究的实施28
4.1.1管理28
4.1.2设计选择29
4.1.3标记选择29
4.1.4样本选择30
4.1.5样本大小31
4.1.6随机误差31
4.1.7偏倚31
4.1.8暴露的变化32
4.1.9质控32
4.2关联研究的解释32
4.2.1理解因果32
4.2.2因果关系，修饰效应，混杂33
4.3大规模数据库34
4.4整合的“取代的”研究36
4.5结语36
参考文献37
互联网信息38
5复杂表型的方差组分分析方法39
引言39
5.1什么是方差组分分析方法？39
5.2估计遗传率40
5.3环境共同效应的处理41
5.4采用测定的环境参数作为协变量42
5.5协变量选择对方差组分分析的影响42
5.6使用易感性阈值模型43
5.7连锁分析与方差组分的应用44
5.8对研究选择进行确认的重要性45
5.9非正态性的处理45
5.10多重分析与基因多效性46
5.11数量性状的关联分析47
5.12在方差组分分析框架下的基因与基因、基因与环境的相互作用47
5.13鉴定潜在的功能突变体49
5.14小结与结论50
参考文献50
6遗传关联研究中的多重检验和效能计算52
引言52
6.1多重检验导致ⅰ型错误的发生52
6.2三种主要的多重检验校正方法53
6.2.1控制总ⅰ型错误率53
6.2.2贝叶斯理论（bayesian perspective）54
6.2.3错误发现率55
6.3成功有效的研究需要进行计算统计效能59
6.3.1效能计算举例59
6.3.2效能与样本量的关系61
6.3.3间接关联的效能统计62
6.3.4遗传研究中实际的效能统计62
6.4致谢63
参考文献63
互联网信息64
7遗传关联分析65
引言65
7.1具有显著效应的遗传相关性66
7.2寻找直接相关性66
7.2.1病例-对照研究66
7.2.2病例-对照研究的统计学分析66
7.2.3统计学分析范例67
7.2.4数量计量的使用69
7.3寻找间接相关性70
7.3.1连锁不平衡法70
7.3.2多标记及单体型的分析71
7.3.3与疾病相关的基因间的交互作用71
7.4应对分析中的问题72
7.4.1质量控制72
7.4.2哈-温平衡72
7.4.3基因型缺失73
7.4.4群体分层74
7.5关联研究的缺点和问题74
7.5.1假阳性结果75
7.5.2重复实验效能的缺乏75
7.5.3研究之间的异质性75
7.5.4研究内的异质性75
7.6结论76
参考文献76
8全基因组关联研究gwas78
引言78
8.1gwas基于常见疾病-常见变异的假说78
8.2标签snp（tag snp）与连锁不平衡（ld）是gwas的基础79
8.2.1标签snp（tag snp）79
8.2.2连锁不平衡（ld）79
8.2.3始祖突变与单倍型81
8.3gwas研究中使用的芯片平台82
8.4怎样做gwas分析82
8.4.1数据处理82
8.4.2质控83
8.4.3群体分层85
8.4.4群体分层的校正86
8.5gwas中的数据分析方法87
8.6单倍型分析有助于定位功能变异88
8.6.1鉴定单倍型88
8.6.2e-m算法88
8.6.3单倍型模块90
8.7gwas产生的一些关键结果90
8.7.1老年性黄斑变性90
8.7.2wellcome病例对照研究信托基金会(wtccc)90
8.7.31型糖尿病90
8.8我的研究结果是阴性的——帮帮我91
8.9其他的策略也很重要91
8.9.1拷贝数变异91
8.9.2少见变异91
8.10结论92
参考文献92
互联网信息95
9连锁不平衡、hapmap及插补介绍96
引言96
9.1一些基本ld统计学知识96
9.1.1ld统计量d′96
9.1.2ld统计量r297
9.2利用国际单体型计划定位ld区域97
9.3从标签到填补99
9.4结论100
参考文献100
互联网信息101
10全基因组关联研究的meta分析102
引言102
10.1处理基因型数据缺失方面的输入软件102
10.1.1数据输入的准确性及质量103
10.1.2卡方校正105
10.1.3将不确定的数据整合到meta分析中107
10.2meta分析准备工作107
附录109
参考文献111
互联网信息112
11基因环境相互作用与复杂疾病113
引言113
11.1在遗传流行病学中基因-环境交互作用意味着什么114
11.2常见疾病中存在基因-环境交互作用的证据115
11.3从不同角度看基因-环境交互作用115
11.3.1遗传角度117
11.3.2公共卫生学角度117
11.4为什么研究基因-环境交互作用？117
11.5研究设计120
11.5.1横断面病例对照研究120
11.5.2单纯病例研究设计121
11.5.3前瞻性队列研究设计121
11.6基因-环境交互作用研究中的统计效能和样本量122
11.7结果的重复性和meta分析124
11.8候选基因与全基因组研究124
11.9概括与结论125
参考文献126
互联网信息128
基于家系的遗传学关联分析129
引言129
12.1为什么要开展基于家系的关联研究？129
12.2早期基于家系的关联研究与病例-对照研究131
12.3传递不平衡检验是一种连锁分析132
12.4传递不平衡检验是一种关联和连锁分析133
12.5基于家系的关联分析具有广泛的应用范围135
12.5.1用于迟发型疾病的分析135
12.5.2用于一般核心家系的关联和连锁分析135
12.5.3用单体型进行分析136
12.5.4对连续数量性状的关联研究137
12.5.5x连锁遗传的关联研究137
12.5.6对父母起源和母源效应的研究138
12.5.7基因间和基因与环境间相互作用的研究138
12.6结语139
致谢139
参考文献140
互联网信息143
13拷贝数变异与人类常见疾病144
引言144
13.1人类基因组中的拷贝数变异144
13.2结构变异的形成机制145
13.3拷贝数变异对基因表达的影响146
13.4cnv的群体特征146
13.5人类常见疾病的遗传结构：基于snp-和cnv-的gwas147
13.6cnv的研究是怎样改变我们对复杂疾病遗传结构认识的？148
13.7cnv检测技术进展及在复杂疾病研究中的应用150
13.8结语151
参考文献151
互联网信息158
14肿瘤基因组学159
引言159
14.1肿瘤的遗传基础159
14.2肿瘤中基因组学以及基因改变研究162
14.2.1肿瘤中拷贝数变异分析162
14.2.2基因组重排的发现162
14.2.3肿瘤中的体细胞突变164
14.2.4肿瘤中的常见变异166
14.2.5肿瘤中的表观遗传改变167
14.3肿瘤转录组改变171
14.3.1研究转录基因组改变的方法171
14.4候选癌基因的优选172
14.4.1癌基因筛选172
14.4.2癌基因的计算优选173
14.5不同类型肿瘤基因组学数据的整合174
14.5.1研究方法174
14.5.2肿瘤基因组学整合研究计划及资料库175
14.6小结177
致谢177
参考文献177
互联网信息188
15序列变异影响信使rna前体剪接并导致（复杂）疾病的机制：不局限于遗传密码190
引言190
15.1剪接的发生过程191
15.1.1为定位剪接位点，剪接增强子和沉默子是必需的193
15.2剪接失调导致疾病196
15.3剪接突变不直接参与剪接位点的构成199
15.3.1mcad中sre突变：单倍型的重要性202
15.3.2cftr 9号外显子的sre突变和错误剪接202
15.3.3smn1/2，剪接和脊髓肌萎缩203
15.3.4外显子跳跃和脆弱性204
15.4剪接调节蛋白和剪接体成分中的常见遗传变异能导致亚*佳剪接204
15.5环境影响剪接205
15.6insilico评估工具用于评估剪接效应207
15.7结论208
参考文献209
互联网信息214
16高通量基因分型的实验室研究方法215
引言215
16.1为什么要选用snp？216
16.2候选基因有用吗？217
16.3连锁区域可以通过高通量snp基因分型进行精确定位219
16.4gwas及其相关基因分型220
16.5snp数据需要做好质量控制222
16.6下一代测序技术将带来基因分型的革命性变化225
16.7小结和结论226
致谢226
参考文献227
互联网信息229
17全基因组关联研究的基因集分析和网络分析230
引言230
17.1基因集分析和基因网络分析232
17.1.1将遗传关联定位到基因234
17.1.2gwas的gsa和网络分析：到更深处捕捞更小的鱼235
17.1.3gsa的应用237
17.1.4网络和上位分析的应用238
17.1.5gwas联合和网络与eqtl分析239
17.2挑战与前景240
参考文献240"