中药药代动力学理论与应用

总论 **章 中药药代动力学的内涵与基本理论 中药药代动力学是在中医药理论指导下，借助动力学的基本理论和方法，研究中药药效成分、组分、单方及复方在体内吸收、分布、代谢和排泄（absorption，disposition， metabolism and excretion， ADME）的特征与动态变化规律（“时量效”关系），并用数学方程和药代动力学（pharmacokinetics， PK）参数加以定量描述的一门学科［1，2］。中药药代动力学不仅要研究中药药效成分体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程，同时要将中药药效成分的体内过程与中药起效的物质基础和作用机制统一起来，以阐明中医药治疗疾病的内涵和科学意义，是一个充满科学问题的新领域。相较化学药物，中药是在中医“整体观”指导下的复杂体系，其方剂的配伍遵循“君、臣、佐、使”等经典理论，因此中药药代动力学研究面临诸多难点和挑战。 **节 中药药代动力学的发展及研究目的与意义 中药药代动力学已有70余年的发展历史，从对中药药效成分的体内过程研究到对中药复方制剂的药代动力学研究，发展迅速，概念及理论不断被完善，新理论和新方法不断被提出和应用，逐渐成为一门具有独自理论体系的学科。中药药代动力学的研究对中药的系统理论、临床用药和制剂研发等有重要指导意义，是推动中药现代化和国际化的重要途径。 一、中药药代动力学的发展概况 我国中药药代动力学研究始于1949年我国学者对药物体内过程的研究。迄今，中药药代动力学的发展大致经历了4个阶段：**阶段（1949～1970年），主要研究中药单一活性成分的体内过程，但并未对实验数据进行药代动力学分析。第二阶段（1970～1990年），随着药代动力学概念及理论被不断完善，现代分析仪器及动力学分析方法的普遍应用，中药药代动力学发展越来越迅速。此阶段，国内学者纷纷发表关于中药药效成分的药代动力学研究的论文，刘昌孝院士、宋振玉教授及陈刚教授等专家于1986年成立了中国药理学会药物代谢专业委员会。第三阶段（1990～2000年），中药复方制剂的药代动力学研究逐渐成为重点，且新理论、新方法不断被提出，如血药浓度法与生物效应法结合的药代动力学药效动力学结合模型（又称“药动学和药效学结合模型”，简称PKPD模型）、中药胃肠药代动力学、中药成分肠道菌代谢的研究方法、证治药代动力学、中药血清药物学、时辰药代动力学等，大大丰富了中药药代动力学的研究内容［3，4］。第四阶段（2000年至今），随着科技的发展，液相色谱联用技术、液相色谱电解质效应技术、脉冲梯度色谱技术被不断运用于中药药代动力学研究中，极大地提高了对中药药效物质基础的研究。中药药代动力学研究过程中存在中药药效成分复杂、不明确、分析困难等问题，针对这些问题，“中药多组分整合药代动力学研究”“中药药代动力学标志物研究”“药物代谢动力学与代谢组学的整合研究”等新方法，从整体药效作用出发，使中药药代动力学的发展取得新的突破［5］。近年来，基于“旋转门”（revolving door）调控理论的“肠局部循环”（local recycling）和“肝肠三循环”（triple recycling processes）等理论的提出，不断丰富中药药代动力学理论体系，使中药药代动力学的发展蒸蒸日上［6，7］。 中药药代动力学是中药学与药代动力学相互融合的一门新兴学科，经70余年的发展，国内外学者在中药药代动力学研究方面进行了大量的实践，各方面都取得了飞速发展。中药药代动力学的研究在临床合理用药、优化给药方案、剂型改进、新药设计上都起到了指导性作用，推动中药走向国际化。但因中药产地、种植条件、品种、所用部位及收获时间等因素影响，中药质量的均一性难以控制。中药成分复杂，发挥药效作用的物质尚不明确，使研究者在中药药代动力学研究过程中难以选择目标成分。服用中药后，吸收入血的成分多，有些成分含量极微，增加了生物样品测定的难度。这些客观因素给中药药代动力学研究带来困难。剂量会影响中药药代动力学特征，但因中药材的特殊性，在中药药代动力学研究过程中剂量是不确定的，目前对中药质量的控制只规定其所含成分的含量不低于/高于某个值，这也给中药药代动力学研究增加了难度。由于中药传统理论缺乏现代科学的解释，中药复方的多成分、多靶点协同作用的复杂性及中药制剂安全性等问题的出现也使中药药代动力学的发展面临更大的挑战。 二、中药药代动力学研究的目的和意义 中药成分复杂，临床应用大多依靠经验总结，其药效物质及作用机制并不完全清楚。尤其是中药复方，缺乏对中药复方中各药物配伍的科学解释，使中药学的发展受到了制约。中药药代动力学研究是中药学发展的重要内容，其主要任务是研究中药在体内的动态变化规律及中药在体内的“时量效”关系。通过中药药代动力学研究，结合药效动力学（pharmacodynamics， PD）评价，应用PKPD模型分析，可以揭示中药的药效物质及作用方式，并阐明中药复方配伍的科学性。结合中药药代动力学特点，包括生物半衰期（简称半衰期，t1/2）、平均稳态血药浓度范围、*低血药浓度等可拟定中药的给药方式、给药剂量、给药间隔及疗程等，优化中药给药方案，确保中药的安全性和有效性。研究中药药代动力学特点，还可为发现新的先导化合物提供依据，为筛选优良的中药剂型提供可信的量化指标，促进中药新药的研制和中药剂型的改进。 第二节 药代动力学的基本理论 药代动力学全称药物代谢动力学，简称药动学，亦可称为药物动力学。药代动力学借助动力学（kinetics）原理与数学处理方法，定量描述药物通过不同途径进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即药代动力学是研究药物在体内各部位的药量与时间的关系，并提出能够合理解释这种关系所需要的数学模型的一门学科。在药代动力学的研究过程中，常涉及速率过程、隔室模型等基本理论。另外，PKPD模型、生理药代动力学模型等新的理论的出现，为研究药物的体内过程及作用机制等提供了新的思路。 一、药代动力学发展概况 药代动力学起源于20世纪初，Leonor Michaelis、Maud Leonora Menten、E. Widmark、J. Tandberg和Torsten Teorell先后提出了药代动力学方程、开放式单室模型和双室模型，E. Widmark和Torsten Teorell分别利用数学方程式对药物在体内的动态变化规律和双室模型药物的药代动力学规律进行了描述分析。20世纪50～60年代，药代动力学的理论、实验方法和应用均得到了迅速发展；20世纪70年代初，药代动力学在国际上正式被确认为一门独立学科。20世纪70～80年代初，统计矩方法开始应用于药代动力学的研究，当药物在体内符合线性动力学过程时，就可以使用统计矩方法进行数据处理。 1979年，Kenneth J. Himmelstein等提出了生理药代动力学模型（physiological based pharmacokinetic model， PBPK模型）。生理药代动力学模型是药代动力学的一个分支，其可预测组织器官中的药物浓度及代谢产物的经时变化，并能定量描述生理病理条件变化对药物处置性质的变化，也可以将在动物上获得的结果外推至人，从而预测人体中血药浓度及组织中药物浓度的变化。同年，Lewis B. Sheinei等首次提出了PKPD模型。PKPD模型能定量描述时间、药物浓度和效应三者之间的内在关系，从而为阐明药物作用机制、设计药物剂型及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。此外，临床药代动力学（clinical pharmacokinetics）、群体药代动力学（population pharmacokinetics， PPK）、时辰药代动力学（chronopharmacokinetics）等药代动力学新分支学科的出现，为临床制订合理的个体化给药方案提供了全新的依据。 药代动力学作为新兴交叉学科，经过多年的发展，已经在理论基础、研究手段等方面取得了巨大发展。药代动力学的原理与方法，如今已经渗透到药学领域的各个学科之中，其在新药研制、新剂型和新制剂研发及临床合理用药等方面的应用，皆具有举足轻重的指导意义。在未来，随着电子计算机技术、生物学等科学的飞速发展与普及，药代动力学的研究与应用必将得到蓬勃发展［8］。 二、药代动力学基本理论 （一）速率过程 药物进入体内后，体内各部位的药量或药物浓度随着时间的推移不断变化。*早有关药物在机体内随时间变化的动力学方程，是由Leonor Michaelis和Maud Leonora Menten在1913年提出的。 这种动态变化规律涉及药物体内转运的速率过程，早在1919年，瑞士的E. Widmark就利用数学方程式对药物