癫痫动力学与控制

第1章基础知识 1.1癫痫网络研究的意义 癫痫是人群中发病率较高的一种慢性神经系统疾病．全球目前癫痫患者人数高达7000万左右，其中我国约有1000万，而且发病率呈现逐渐上升的趋势，给患者及其家庭带来了沉重的精神和经济负担，因此在我国对于癫痫疾病的早期诊断、干预和精准治疗显得尤其紧迫． 癫痫主要以大脑神经元异常猝发性过度同步放电为特征．大脑皮质主要由兴奋性神经元和抑制性神经元组成，类似于汽车的“油门”和“刹车”，正常情况下两者会相互制衡从而保持平衡状态．一旦“刹车”功能丧失或削弱，皮质内兴奋和抑制神经环路就会失衡，从而导致大脑异常放电，诱发癫痫发作．当然，这只是作了一个简单且较易理解的比喻．实际上，癫痫的病理机制非常复杂，目前仍是世界性顽疾，其发作预测和临床调控的病理机制和动力学机理仍是国内外相关领域的关键性科学问题． 脑活动是高度动态化的，弄清脑病态功能的神经环路运行规则是理解癫痫发病机理的关键一步．然而，癫痫的病态电活动特征是至少数以百万计的神经元集群网络病态活动模式整体表达的结果．因此，需要对癫痫临床电生理实验数据进行深入的统计分析和网络动力学建模，才能深刻理解癫痫的网络特征和动力学本质，从而制定出有价值的癫痫早期诊断和有效干预的临床策略．病灶切除和深脑刺激术等现已被证实是控制癫痫的有效临床策略，但是通过对局部脑区进行控制干预可能不足以完全抑制癫痫的病理活动．这是因为癫痫发作活动被认为是一种网络事件，其发作可能涉及多个脑区的并发性异常活动．因此，对癫痫致痫网络的深入分析有助于理解癫痫发作的脑网络机制． 大脑神经系统是复杂的非线性网络动力系统，其电生理行为、信息和认知活动都具有高度的非线性、复杂性和随机性．癫痫神经疾病紧密关联于神经系统的复杂电生理活动及其本身的非线性动力学行为，是非线性动力学和神经科学的跨学科交叉研究领域．随着神经科学和临床医疗实践的迅猛发展，已经积累了海量的临床癫痫数据．为了深入理解癫痫神经疾病发作的动力学本质和为癫痫精准的临床预防诊治提供可靠的理论指导，本书基于癫痫临床数据，通过对癫痫脑电的特征分析发展控制癫痫的有效的统计方法和理论模型，确定癫痫网络发作时病态信息的演化规律，准确识别和定位致痫网络和致痫灶，提出科学的定量化癫痫发作预警及干预措施评估，形成高效系统的临床精准医疗解决方案．同时利用动力系统的知识，弄清癫痫神经疾病动态演化深层的动力学机制．因此癫痫神经系统的动力学建模与控制方法研究具有重要的科学意义和临床应用价值． 1.2癫痫全面性发作和局灶性发作 1.2.1癫痫失神发作与强直–阵挛性发作 癫痫的失神发作（Absence Seizures）与强直–阵挛性发作（Tonic-ClonicOscillations）是两种全面性的癫痫发作形式．其中癫痫失神发作常见于儿童和青少年，是一种小发作类型．癫痫失神发作时，在临床癫痫患者大脑双侧半球的脑电图（Electroencephalogram，EEG）上呈现异常同步化的2～4Hz的棘慢波振荡（Spikeand Wave Discharges，SWD）（图1.1（a）），同时伴随着突发性的意识短暂缺失（突然发生和突然终止的意识障碍）．在失神癫痫遗传大鼠（Genetic Absence Epilepsy Ratsfrom Strasbourg，GAERS）模型上观测到了更快频 率5～10Hz的SWD（图1.1（b））．研究表明，这种频率的改变主要依赖于丘脑中继神经元的氨基丁酸能的传导率水平． 强直–阵挛性大发作可分为强直期、阵挛期和发作后抑制期三个时期．其中，强直期的EEG呈现大于等于13Hz的高频低幅的神经阵发性快速电活动，此时癫痫患者表现出肌紧张，同时伴随着发作前意识清楚和发作后意识缺失等临床特征．特别地，通过脑电图观察可见，癫痫大发作过程中处于强直期的快速电活动会逐渐演化成阵挛期的低频高幅的同步化的简单慢波振荡． 1.2.2局灶性癫痫发作 局灶性癫痫发作是由大脑皮质局部病灶引起的．致病灶的形成通常与结构异常的脑区相关，通过脑部影像学和脑电图检查都可以定位到致痫区域．颞叶癫痫是*常见的局灶性癫痫，颞叶癫痫发作时神经元异常放电会影响到部分或整个颞叶脑区．图1.2给出了局灶性癫痫发作前和发作过程中一段由多个通道记录的脑电图信息（其中蓝色的竖直线指示癫痫发作开始时刻）．可以看到在癫痫发作之前各通道信号分布不均匀且关联性不强;而开始发作的前半段时程中，在少数几个通道的脑电图中开始出现异常节律（虚线），为可能的致痫灶区域;进而在发作的较后半段时程中大部分通道数据序列发放节律分布开始均匀，并出现了一致性强同步振荡节律． 1.2.3致痫灶定位 局灶性难治性癫痫患者的临床候选方案是手术切除，但是需要进行术前评估，从而对癫痫病灶位置及其波及范围进行精确定位．通常都是联合多种临床手段进行病灶定位，例如通过头皮视频脑电图（Video-EEG，VEEG）与皮质脑电图（Electrocorticogram，ECoG）的联合应用来诊治难治性癫痫．临床上，立体脑电图（Stereo-EEG，SEEG）联合同步视频中的临床病症来确定癫痫灶．SEEG可以同时记录皮质、皮下及脑深部核团组织的电活动，从而可以构建三维视角来观察和分析癫痫发作的起源与分布情况． 通过癫痫临床数据的统计分析，可以揭示癫痫发作时不同脑区之间EEG信号的因果关联及其异常同步机制．格兰杰因果分析方法和有向传递函数可以实时估计多通道信号之间信息流的有向传递强度，基于此可以构建癫痫发作的有向复杂网络，从而有助于辨识癫痫发作的起始位置和传播模式．复杂网络中的度中心性与致痫网络区域之间有着密切的联系．研究者通过图论方法观察到，癫痫脑网络连接中存在高度互连的中心节点，这些节点极有可能参与了癫痫发作活动的起始和传播．此外，文献报道高频振荡波（High-frequency Oscillations，HFOs）有助于定位难治性癫痫的致痫灶，并有望成为致痫灶的一种特异性新型电生理标志． 1.3癫痫的生理解剖基础 癫痫主要发生在脑皮质．但是组织病理学、电生理学及脑影像学证实，脑皮质及皮下结构存在大量而广泛的突触联系，它们通过不同方式参与到癫痫的全面性和部分性发作活动中．皮质和皮下结构的交互作用在癫痫发作中的调控机制至今还是神经科学领域研究的重点和热点．皮下结构主要为基底节和丘脑等核团，它们是构成锥体运动系统环路的重要组成部分．实验证实皮下丘脑和基底节分别对皮质癫痫发作起着起搏器的驱动作用和调节作用，弄清它们的驱动机制和调节机理，将为理解癫痫神经疾病的发病原理和设计临床可行的调控策略提供必要的理论证据和临床指导． 皮质、基底节和丘脑及其之间的相互作用构成了锥外系统主要的神经纤维联系．事实上，锥体系统的皮质–基底节–丘脑环路网络系统（图1.3（a）和图1.3（d））紧密关联于癫痫的发作和控制．具体研究中，皮质、丘脑和基底节的功能具有可分离性，可具体分为： （1）皮质子环路（图1.3（b））：这是癫痫发作的主要位置分布; （2）皮质–丘脑子环路（图1.3（c））：研究表明癫痫是由于皮质和丘脑环路信息交换异常所致，因此皮质–丘脑环路模型也是解释癫痫脑电产生机理的*常用的模型; （3）皮质–基底节–丘脑环路（图1.3（a）和（d））：研究证实基底节核团对癫痫神经疾病的发作具有重要的调节作用，已经提出的皮质–基底节–丘脑环路网络动力学模型也证实了基底节对癫痫发作的调节作用．特别地，基底节是通过对皮质–丘脑环路网络平衡的调节来实现对癫痫棘慢波放电的调节． 在皮质–基底节–丘脑环路中，相互作用的不同核团之间存在重要的被称为“微回路基元”的连接模式，来支撑神经信息的传播与整合，在执行神经动力学的调控方面具有关键作用．具体地，如图1.4所示，皮质–基底节–丘脑环路中可以归纳出五种类型的神经微回路，即（a）前馈抑制性（Feedforward Inhibition，FFI）回路，其可描述为局部抑制性网络接收来自外部兴奋性输入并调节输出信号强度和形式的回路;（b）反馈抑制性（Feedback Inhibition）回路，通常源于局部回路中的兴奋性激发;（c）对等抑制性（Counter Inhibition）回路和（d）递归兴奋性（Recurrent Excitation）回路，分别反映两个抑制性集群或兴奋性集群之间的相互调节机制;（e）去抑制（Disinhibition）回路，这个回路的提出受到文献实验的启发，这一实验发现了大脑皮质中一种称为VIP中间神经元的抑制性神经元，它专门负责抑制其他的抑制性神经元，因此当它被激活时会解除对主神经元细胞的抑制，即通过VIP神经元抑制抑制性神经元来达到解除抑制性神经元对其他神经元的抑制作用，由此提高它们的反应． 本书主要基于复杂网络和非线性动力学建模理论与方法，剖析皮质–基底节–丘脑环路系统中神经微回路连接模式在癫痫发作与终止过程中的作用原理．脑深部电刺激（DBS）作为临床治疗癫痫的新选择，通过刺激脑内特定的神经微回路来达到调控癫痫发作的目的．因此，本书还同时探索电刺激扰动对癫痫皮质–基底节–丘脑环路网络发作动力学的调控机理，并发展合理有效的临床控制策略，调控病态网络向正常的电活动状态转迁． 1.4癫痫动力学计算模型 神经元集群编码是神经信息的重要编码方式．神经疾病患者大脑皮质神经元会出现异常的集群放电模式，这说明神经信息的编码异常会导致特定的神经系统疾病，比如在失神癫痫患者大脑双侧皮质区域观察到超同步化的2～4Hz的SWD放电．神经信息编码的过程中会使集群神经元之间产生机械、电磁和化学等作用，从而信息的产生和传递过程中会出现时滞、同步和分岔等丰富的非线性动力学行为特征．近年来，很多神经动力学领域的学者们已经开始应用非线性动力学理论来对癫痫神经疾病进行建模分析，以便能深入理解癫痫发作的动力学本质，同时设计癫痫发作的非线性控制手段，为制定癫痫临床诊治方案提供理论指导．