化学制药工艺技术 第2版

第1章绪论1
1.1化学制药工艺学的研究对象和内容1
1.1.1化学制药技术的含义及特点1
1.1.2化学制药工艺技术的内容1
1.1.3学习本课程的要求和方法2
1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位2
1.2.1化学制药工业的特点2
1.2.2化学制药工业在化学工业中的地位3
1.3世界制药业的发展现状3
1.3.1世界制药工业的现状和特点3
1.3.2化学制药工业的发展趋势6
1.3.3我国化学制药工业的发展前景9
课后练习9
奋进中国中国力量——医药工业发展70年10

第2章药物合成工艺路线的设计12
2.1药物合成工艺路线设计的基本内容13
2.2药物合成工艺路线的设计方法14
2.2.1追溯求源法14
2.2.2分子对称法17
2.2.3类型反应法18
2.2.4模拟类推法19
2.2.5文献归纳法22
2.2.6光学异构药物的拆分法25
2.2.7药物晶型的鉴别解析26
课后练习28
奋进中国化学制药的创新时代30

第3章药物合成工艺路线的优化32
3.1工艺路线的选择依据32
3.1.1化学反应的类型32
3.1.2原辅料的供应及来源34
3.1.3合成步骤及收率计算34
3.1.4单元反应的次序安排35
3.1.5安全生产和环境保护36
3.1.6反应条件与设备36
3.2工艺路线的改造和新反应、新技术的应用37
3.2.1工艺路线的改革37
3.2.2修改合成路线，缩短反应步骤39
3.2.3新反应、新技术的应用39
课后练习44
知识拓展确定化学药物残留溶剂时需要考虑的问题45

第4章影响化学药物合成的因素46
4.1反应物的浓度与配料比46
4.1.1基元反应46
4.1.2二级反应46
4.1.3零级反应47
4.1.4可逆反应47
4.1.5平行反应48
4.1.6合适配料比的选择49
4.1.7加料顺序的选择50
4.1.8加料的持续时间和温度的选择50
4.1.9理想试剂的选择51
4.1.10合成中试剂的危害评估51
4.2反应温度52
4.3压力54
4.4溶剂55
4.4.1溶剂的分类55
4.4.2溶剂对药物合成反应的影响55
4.4.3重结晶用溶剂57
4.4.4反应溶剂的选择59
4.4.5反应溶剂的替换60
4.5催化剂61
4.5.1催化作用的基本特征61
4.5.2催化剂的活性与影响活性的因素62
4.5.3药物合成中常用的酸碱催化剂63
4.6搅拌63
4.6.1搅拌的目的64
4.6.2搅拌的要求64
4.6.3搅拌器的类型64
4.6.4搅拌器的选择65
4.7原料、中间体的质量控制66
4.8反应终点的控制66
4.9设备因素67
4.10药物合成工艺后处理过程67
4.11中间体的研究及质量控制70
4.12工艺研究中的几个问题71
课后练习72
知识拓展离子液体73

第5章中试技术与岗位操作法75
5.1中试开发基本方法76
5.1.1逐级经验放大法76
5.1.2数学模型方法76
5.2小试应该完成的内容76
5.3中试试验应具备的条件77
5.4中试放大的研究任务77
5.5中试和试生产的准备工作及应注意的问题78
5.5.1设备的选择和工艺管路的改造78
5.5.2中试或试生产投料前的准备78
5.5.3生产过程的注意事项79
5.5.4安全问题80
5.5.5中试及试生产与正常生产的区别80
5.6生产工艺规程和岗位操作法80
5.6.1原料药生产工艺规程81
5.6.2原料药岗位操作法84
5.6.3编制86
课后练习86
奋进中国传统与现代相结合，全球一类原创新药——阿可拉定87

第6章化学制药与安全生产88
6.1化学制药生产工艺过程安全的基本要求89
6.2物料性质及安全设计的要求和措施89
6.2.1化学物质的分类89
6.2.2安全设计的要求和措施90
6.2.3防止生产工艺危害的一般措施91
6.2.4泄压装置与稳定装置93
6.2.5压力容器分类94
6.2.6压力容器上的安全装置94
6.3典型化学制药反应过程安全技术96
6.3.1氧化反应97
6.3.2还原反应97
6.3.3硝化反应98
6.3.4磺化反应99
6.3.5氯化反应99
6.3.6裂解反应100
6.3.7聚合反应100
6.4制药过程单元运行安全技术101
6.4.1加热过程101
6.4.2冷却过程102
6.4.3加压过程102
6.4.4负压操作102
6.4.5冷冻过程102
6.4.6物料输送102
6.4.7熔融过程103
6.4.8干燥过程103
6.4.9蒸发与蒸馏过程103
6.5化学制药工艺参数安全控制104
6.6化学制药的装置运转安全设计106
6.6.1操作运行安全106
6.6.2运转检查106
6.7装置停车安全107
6.7.1正常停车107
6.7.2紧急停车107
6.7.3紧急停车训练107
6.7.4紧急停车处理108
6.8化学制药装置停车及停车后的安全处理108
6.9安全生产的几种防护措施109
6.9.1防毒109
6.9.2防火防爆109
课后练习110
知识拓展识别危险化学品的标志(数字代表危险化学品的分类)111

第7章化学制药与环境保护113
7.1环境保护的重要性113
7.2防治污染的方针政策114
7.3化学制药厂污染的特点和现状114
7.4防治污染的主要措施115
7.4.1开发和采用绿色生产工艺115
7.4.2循环套用118
7.4.3综合利用119
7.4.4改进生产设备，加强设备管理120
7.5废水的处理120
7.5.1废水的污染控制指标120
7.5.2废水处理的基本方法123
7.5.3废水的生物处理法123
7.5.4好氧生物处理法125
7.6各类制药废水的处理133
7.6.1含悬浮物或脂体的废水133
7.6.2酸碱性废水134
7.6.3含无机物废水134
7.6.4含有机物废水134
7.7废气的处理135
7.7.1含尘废气的处理135
7.7.2含无机物废气的处理137
7.7.3含有机物废气的处理139
7.8废渣的处理142
7.8.1回收和综合利用142
7.8.2废渣的处理143
课后练习145
知识拓展残留溶剂水平表示方法 147

第8章对乙酰氨基酚的制备148
8.1对乙酰氨基酚合成路线设计149
8.1.1以对硝基苯酚钠为原料的合成路线设计149
8.1.2以苯酚为原料的合成路线设计149
8.1.3以硝基苯为原料的合成路线设计150
8.2合成路线比较152
8.3对硝基苯酚为原料的制备工艺152
8.3.1对亚硝基苯酚的制备152
8.3.2对氨基苯酚的制备154
8.4硝基苯为原料的制备工艺155
8.4.1加氢还原制备工艺155
8.4.2电解还原制备工艺156
8.5对硝基苯酚钠为原料的制备工艺156
8.5.1对硝基苯酚的制备156
8.5.2对氨基苯酚的制备156
8.6对乙酰氨基酚的制备过程158
8.6.1制备工艺原理158
8.6.2制备工艺过程158
8.6.3对乙酰氨基酚的收率计算159
课后练习160
奋进中国崛起的中国医药企业160

第9章布洛芬的制备161
9.1布洛芬合成工艺设计162
9.1.1以异丁苯为原料的合成工艺路线设计162
9.1.2以乙苯为原料的合成路线设计162
9.1.3以异丁基苯乙酮为原料的合成方法163
9.1.4目前国内采用的合成路线163
9.2布洛芬制备工艺过程164
9.2.14-异丁基苯乙酮的合成164
9.2.22-(4-异丁苯基)丙醛的合成165
9.2.3布洛芬的合成166
课后练习169
知识拓展药物贮存的要求170

第10章萘普生的制备171
10.1萘普生合成路线选择172
10.1.1以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线设计172
10.1.2以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线设计174
10.1.3以6-甲氧基-2-溴萘为原料的合成路线设计175
10.1.4以2-甲氧基萘为原料的合成路线设计176
10.2(±)-萘普生的拆分177
10.2.1有择结晶法177
10.2.2生物酶法177
10.2.3色谱分离法177
10.2.4非对映异构体结晶拆分法177
10.3萘普生的不对称合成177
10.3.1分子内的不对称诱导合成178
10.3.2不对称催化合成178
10.4萘普生制备工艺过程180
10.4.11-氯-2-甲氧基萘的制备180
10.4.21-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备180
10.4.32-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备182
10.4.45,5-二甲基-2-(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧己环的制备183
10.4.5(±)-萘普生的制备183
10.4.6萘普生的制备186
10.5原辅材料的制备、综合利用与“三废”治理187
10.5.1拆分剂葡辛胺的制备187
10.5.2综合利用与“三废”治理187
课后练习187
知识拓展药品的不良反应188

第11章赛莱克西的制备189
11.1合成路线设计与选择190
11.1.11-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成190
11.1.24-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的合成190
11.2赛莱克西制备工艺192
11.2.1对甲基苯乙酮的制备193
11.2.21-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备194
11.2.34-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的制备194
11.3原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理195
11.3.1三氟乙酸乙酯的制备195
11.3.2综合利用195
11.3.3“三废”治理195
课后练习195
知识拓展新药的研发过程196

第12章醋酸阿比特龙的合成197
12.1醋酸阿比特龙的合成路线198
12.1.1以醋酸去氢表雄酮为起始原料的合成路线198
12.1.2以去氢表雄酮为起始原料的合成路线198
12.1.3以3β-乙酰基去氢皮质酮为起始原料的合成路线199
12.2合成方法工艺与过程199
12.2.1合成化合物B199
12.2.2合成化合物C200
12.2.3合成化合物D202
12.2.4合成化合物E203
12.2.5化合物E的精制203
课后练习203
知识拓展药物中的杂质204

第13章维生素C的制备205
13.1维生素的分类205
13.2维生素C205
13.3维生素C的合成路线设计与选择206
13.3.1莱氏法207
13.3.2两步发酵法207
13.3.3全化学合成法207
13.3.4其他方法207
13.4莱氏法制备维生素C208
13.4.1D-山梨醇的制备208
13.4.2L-山梨糖的制备208
13.4.32,3,4,6-双丙酮基-L-山梨糖(双丙酮糖)的制备209
13.4.42,3,4,6-双丙酮基-L-2-酮基-古龙酸的制备210
13.4.5粗品维生素C的制备210
13.4.6粗品维生素C的精制211
13.5两步发酵法生产维生素C211
13.5.12-酮基-L-古龙酸微生物发酵液的制备211
13.5.22-酮基-L-古龙酸的制备213
13.5.3粗品维生素C的制备213
13.5.4粗品维生素C的精制214
13.6莱氏法和两步发酵法的工艺比较215
13.7生产中维生素C收率的计算216
课后练习216
奋进中国零的突破，仅仅是开始——泽布替尼217

第14章半合成青霉素和头孢菌素的制备218
14.1半合成青霉素218
14.1.1半合成青霉素的分类218
14.1.2半合成青霉素的制备方法219
14.2半合成青霉素的制备219
14.2.16-氨基青霉烷酸的制备219
14.2.2半合成青霉素的制备方法221
14.3半合成头孢菌素的制备222
14.3.17-氨基头孢霉烷酸的制备222
14.3.2头孢菌素Ⅳ的制备223
14.4“三废”的治理措施227
课后练习228
知识拓展生物制品与生化药物228

附录230
附录1常用溶剂沸点、溶解性以及毒性230
附录2气体适用的干燥剂233
附录3液体适用的干燥剂234
附录4药物合成过程中常用干燥剂235
附录5常用符号和缩略语235
附录6药物中常见残留溶剂及其限度237
附录7化学原料药物常用仪器检测方法238

参考文献247