老年睡眠医学

1基础篇 第1章衰老与昼夜节律 **节概述 睡眠对人体的生命活动和生长发育起着重要的作用，人的一生中有1/3的时间是在睡眠中度过的。睡眠是生物进化过程中*基本的生命程序，睡眠与觉醒维系生命现象的规律性变化。较高的睡眠质量不仅可以促进神经细胞功能恢复，还可以增加神经细胞之间的联系。 根据第七次全国人口普查结果，全国60岁及以上人口占18.70%，其中65岁及以上人口占13.50%。与2010年第六次全国人口普查相比，60岁及以上人口的比重上升5.44个百分点，65岁及以上人口的比重上升4.63个百分点。除西藏外，其他30个省份65岁及以上老年人口比重均超过7%，其中，12个省份65岁及以上老年人口比重超过14%。我国人口老龄化程度进一步加深，未来一段时期将持续面临人口均衡发展的长期压力。如何保障老年人的健康水平、提高老年人的生活质量已经成为国家公共卫生事业的重要内容。有研究表明，中国普通人群睡眠障碍检出率为15.0%，中国老年人睡眠障碍患病率为35.9%。睡眠障碍对老年人健康危害很大，有研究显示轻度的睡眠障碍可使人产生焦虑、烦躁等负面情绪，持续进展则会引发糖尿病、心血管疾病、癌症等病理改变，或加重原有疾病。同时，睡眠障碍与抑郁症等精神疾病有关，有研究表明，61.8%的抑郁症患者首发临床症状是睡眠障碍，睡眠障碍还可导致多方面的认知功能损害。此外，流行病学研究显示，长时间睡眠-觉醒系统异常可增加脑白质疏松、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的患病率。 睡眠常可分为两期：一是快速眼动（REM）睡眠期，一是非快速眼动（NREM）睡眠期。其中NREM在过去被分为一期、二期、三期、四期，现合为一期，称为三期或睡眠期。老年睡眠的主要特征：夜间总睡眠时间减少、睡眠潜伏期延长、早睡早起、慢波睡眠（深睡眠）减少、快速眼动睡眠减少、睡眠唤醒阈值降低、觉醒增多、睡眠片段化、白天嗜睡。 昼夜节律是睡眠调节的重要因素，因此，我们有必要了解昼夜节律及其影响因素，以及老年人昼夜节律的调节机制。 一、昼夜节律及其影响因素 昼夜节律是存在于所有生命体中，可调适的，接近24小时的内源性生物节律，又称为生物钟（biological clock）。通常，昼夜节律可通过控制机体睡眠-觉醒周期及组织新陈代谢来调控日常生理活动，因此，稳定的节律在机体适应环境和应对病理生理信号中发挥重要作用。 机体的多种行为和生理指标或功能都呈现出明显的昼夜节律现象，如睡眠、觉醒、摄食等自主活动及血压、血脂、凝血-纤溶平衡、心率、体温、激素水平、细胞代谢、细胞增殖、免疫调节等。流行病学调查显示，经常从事倒班工作的人患肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病的风险大大增加，表明昼夜节律的紊乱会引起一些疾病的发生。昼夜节律的产生、维持和调控在整体水平依赖于生物钟系统、昼夜节律输入系统和昼夜节律输出系统的协同作用，在细胞水平依赖于内源性生物钟基因网络的精密调控，任何整体水平或细胞水平的异常都可导致昼夜节律的紊乱。 有许多动物实验及睡眠-觉醒周期紊乱患者的病例研究已证实昼夜节律过程主要发生于下丘脑前区的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）及其邻近结构，如室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、亚室旁带（subparaventricular zone，SPZ）和下丘脑内侧核（medialhypothalamicnucleus），这些核团的传入、传出通路构成了哺乳动物*主要的昼夜节律中枢。昼夜节律信号从SCN传到多个睡眠与觉醒脑区，调控睡眠与觉醒位相的转换及睡眠阶段的位相转换（主要通过感受外界光线的明暗变化），该过程在昼夜节律的调控中起主导作用。 外周生物钟存在于心、肝、肾、脾等组织中，它们作为生物钟系统的次级起搏点，一方面受中枢生物钟调控下的各种神经、体液及其他信号因子直接或间接调节和控制，另一方面又可独立于SCN控制而自主运行，调控与各组织特异性功能相关的基因表达。 光照、温度、进食时间、营养物质、代谢相关因子等多种内源性和外源性“授时因子”都可作用于机体生物钟网络，并在维持昼夜节律稳态中发挥重要作用。在外界光刺激下，生物钟通过PVN环路调控松果体，可抑制褪黑素（又称松果体素）分泌，促进觉醒。反之，亦可促进褪黑素分泌，从而促进睡眠。 生物钟受到一系列基因及其蛋白所构成的复杂网络的调控，从而编排了机体活动这一乐章的基调，同时它也会随内外环境因素等（如年龄）的变化而改变。 二、衰老与昼夜节律的调节 目前大量研究认为随衰老而出现的昼夜节律的失调与褪黑素水平的下降及SCN的退化性改变有关。SCN主要调节激素和行为的昼夜节律，通常用节律的周期、振幅和时相三个参数描述昼夜节律。在人体的内在生物节律中，睡眠与觉醒、静息与活动中表现出*明显的昼夜周期性。大量研究表明，SCN中昼夜节律在进入老年期后，除了SCN本身结构发生了改变之外，环境输入信号“授时因子”的应答性也随着衰老而下降。昼夜振幅是评价昼夜节律性的一个重要和敏感的指标。衰老中昼夜节律振幅的减小可能是昼夜节律功能性衰退的表现。 （一）衰老与褪黑素昼夜节律的改变 血浆褪黑素浓度随年龄增长而变化，出生后短期内即出现少量褪黑素，之后其浓度迅速增加，在3～5岁时达到*高峰，然后逐步下降到成人水平。老年人褪黑素分泌水平进行性下降的机制尚不清楚，可能与老年人褪黑素合成酶基因的活性减弱及支配松果体的交感神经节后纤维支配减少有关。衰老机体褪黑素分泌减少的机制尚不清楚。目前关注*多的是褪黑素昼夜节律的振幅改变。大量研究已经证实，在衰老进程中褪黑素昼夜节律的振幅明显减小，而昼夜振幅在褪黑素节律中起着关键性的作用。它是评价昼夜节律性的一个敏感指标。衰老进程中，褪黑素昼夜节律振幅的减小可能标志着昼夜节律功能性衰退。昼夜节律功能性恢复并延缓衰老是否通过抵制褪黑素昼夜振幅的减小而实现，目前尚无定论。 （二）衰老与静息-活动昼夜节律的改变 在老年人群中，我们经常会发现他们频繁地出现日间嗜睡和（或）夜间觉醒次数增多等现象，这种现象在许多系统性疾病或慢性病患者中也很常见，如阿尔茨海默病患者。一种普遍的认识是，老年人或者这些病患人群伴有睡眠障碍，而新近的研究逐渐表明这些人群中也出现了普遍的生物钟调控退化现象。大量的研究已发现，随着衰老昼夜活动振幅逐渐减小，这是机体昼夜节律衰退的重要表现之一。一些研究认为昼夜活动振幅即日间活动水平是协调昼夜节律系统与光暗周期同步的授时因子之一，增大昼夜活动振幅在改善紊乱的昼夜节律中起着显著的作用，但目前对于静息-活动昼夜节律的稳定性和变异性的报道很少。有研究发现老年人的节律稳定指数和变异指数无明显改变，而阿尔茨海默病患者的静息-活动昼夜节律稳定指数显著下降，节律变异指数明显增大。老年人的节律振幅减小，夜间活动水平显著升高。但也有研究使用静息-活动监测仪发现健康老年人的静息-活动节律振幅与青年人相比无显著减小，还有报道老年人的静息-活动节律振幅相对增大。因此到目前为止，静息-活动昼夜节律在衰老中的改变仍然不明确。 （三）衰老与睡眠-觉醒昼夜节律 老年人随着衰老出现睡眠结构紊乱，觉醒和夜惊的次数增多，睡眠时相的稳定性降低，且睡眠效率下降，较难维持一个理想的睡眠状态。睡眠-觉醒节律紊乱的老年人可能受外界光线照射减少，导致SCN接受外界光刺激的输入信号即授时因子减少。目前，动物实验已证实通过增加外界光线照射可使衰老鼠下降的精氨酸升压素（arginine vasopressin，AVP）神经元数目恢复正常水平。精氨酸升压素，又称为血管升压素、抗利尿激素。这种物质由下丘脑细胞分泌，具有调节颅内压、调节脑组织代谢，以及抗利尿、增强记忆、参与体温和免疫调节等生理功能。通过调节体温可进一步调节睡眠-觉醒昼夜节律。绝大多数人的体温是在下午稍高，入夜后渐渐下降，在体温开始下降时上床就寝，不但入睡快，而且睡眠时间也会相对长一些。因此，睡眠安排在体温刚刚下降的阶段*为理想，而觉醒则多在体温回升的初始阶段。研究已证实，对于人类，增加外界光照射时间和强度能改善健康老年人和阿尔茨海默病患者的睡眠与觉醒、静息与活动等昼夜节律性。 （四）褪黑素昼夜节律与睡眠-觉醒昼夜节律的相关性 许多研究发现昼夜节律调节系统控制着睡眠与觉醒周期和睡眠时相结构昼夜节律调节系统。老年人群会出现血浆褪黑素分泌水平明显下降，从而导致高发性的失眠。尽管失眠是一种多因素的综合症状，但老年人的失眠与其褪黑素昼夜节律的改变有关。有一些研究发现褪黑素昼夜节律的时相发生改变，同时睡眠-觉醒周期的时相也发生相应改变，提示褪黑素昼夜节律时相的改变也是造成老年人睡眠-觉醒昼夜节律改变的原因之一。但*近的一些研究发现昼夜节律调节系统与睡眠-觉醒相对时相差随着衰老逐渐增加。因而推测这一改变可能是造成老年人睡眠障碍的原因之一。但也有研究报道褪黑素分泌水平并没有随着衰老而逐渐下降。老年人夜间褪黑素分泌浓度与年轻人无显著差异。同时褪黑素分泌也没有随着衰老发生显著变化。因此，这些研究显示褪黑素分泌昼夜节律与睡眠-觉醒周期之间无显著内在联系。到目前为止，褪黑素昼夜节律与睡眠-觉醒周期的关系，以及它对睡眠-觉醒周期的影响还不明确。因此，深入研究昼夜节律系统在衰老中的改变及其对睡眠-觉醒昼夜节律的调控机制是非常必要的。 （五）褪黑素对睡眠-觉醒昼夜节律的影响 在昼夜倒班人员或跨时区旅行产生时差的人中，褪黑素如仍按原来的光暗周期分泌，其振幅和时相会发生改变，因而导致失眠率增高。而定时给予褪黑素可以调整生物钟以适应新的时间环境并减少时差反应。随着机体的衰老，松果体功能衰退和睡眠障碍的发生率增加。研究发现临床给予正常人群褪黑素，可显著影响睡眠-觉醒，它不但改善了老年人的睡眠质量，延长了实际睡眠时间，还缩短了入睡潜伏期。在不能接受同步光暗周期授时因子的老年盲人及睡眠时相延迟的失眠患者中，给予外源性褪黑素可以诱导机体产生正常的褪黑素昼夜节律。还有一些研究认为虽然睡眠障碍与褪黑素分泌水平降低无关，但与褪黑素昼夜节律的时相及与睡眠-觉醒节律的时相差有密切关系。然而，也有一些研究没有发现褪黑素治疗对睡眠质量、入睡潜伏期、睡眠持续时间等有显著影响。因此，褪黑素昼夜节律对睡眠的影响机制目前仍不清楚。褪黑素分泌的昼夜节律和时相对睡眠质量和结构的影响仍须进一步研究。 第二节老年睡眠节律的特点 随着年龄的增长，睡眠节律也在变化，老年人很难保持良好的睡眠质量和充足的睡眠时间，包括浅表睡眠总时长与效率的降低、睡眠片段化的增加及入睡困难、REM睡眠与慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）时长的减少。有研究发现，近25%的老年人罹患失眠或失眠综合征。近50%老年人55岁）报告有入睡及睡眠维持困难的问题。睡眠-觉醒昼夜节律随着衰老发生改变可能是造成老年人入睡困难和早醒的主要原因。多导睡眠图（polysomnography，PSG）显示，老年人每晚90～100分钟的睡眠周期可相当稳定地出现，但实际上仅有少量的N3期睡眠。老年人整日的睡眠期略多于年轻人，每日9～10小时，非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期较成人缩短15%，1期和2期睡眠明显长于成人，3期睡眠缩短，REM睡眠期也较成人缩短10%左右。老年人白天或夜间维持清醒时间逐渐延长，倾向于打瞌睡，直至整个24小时内睡眠表现为一系列短暂的瞌睡，但睡眠整体数量未明显减少。老年睡眠节律障碍一般常见以下两种类型。 一、不规律睡眠-清醒节律障碍 不规律睡眠-清醒节律障碍在普通人群中的发病率尚不清楚，任何人群均可发病，而老年人更常见，无性别差异，但*常见于年龄相关的神经系统疾病如痴呆患者，也可见于脑外伤和精神发育迟滞患者。其发病主要与负责昼夜节律产生的中枢功能异常