癌生物学-(原书第二版)

目录 第1章 细胞和有机体的生物学与遗传学特性 1 1.1 孟德尔建立了遗传学基本定律 2 1.2 孟德尔遗传定律有助于解释达尔文进化论 5 1.3 孟德尔遗传定律决定基因和染色体如何运转 9 1.4 绝大多数癌细胞的染色体都发生了改变 11 1.5 引发肿瘤的突变累及生殖细胞和体细胞 11 1.6 DNA 序列信息中的基因型通过蛋白质决定表型 15 1.7 基因表达方式也决定表型 21 1.8 组蛋白修饰和转录因子调控基因表达 23 1.9 可遗传的基因表达由额外的机制控制 27 1.10 非传统的RNA 分子也影响基因表达 28 1.11 组成多细胞动物的生物大分子在长期进化过程中是高度保守的 30 1.12 基因克隆技术为正常和肿瘤细胞研究带来革命性变化 32 参考读物 32 第2章 癌症的本质 34 2.1 肿瘤起源于正常组织 35 2.2 肿瘤源于机体内多种特定类型的细胞 37 2.3 一些不适于上述分类的肿瘤 45 2.4 肿瘤是多阶段多步骤发展形成的 48 2.5 肿瘤由单克隆发育而来 52 2.6 肿瘤细胞表现出能量代谢异常 56 2.7 癌症在不同人群中的发生频率存在很大的差异性 59 2.8 某些特定的因素包括生活方式能提高患癌风险 61 2.9 某些化学试剂能够诱发肿瘤 63 2.10 物理或化学致癌因素都是通过诱导突变起作用 64 2.11 致突变剂可能是某些肿瘤发生的原因 68 2.12 总结与展望 70 重要概念 72 思考问题 73 参考读物 74 第3章 肿瘤病毒 75 3.1 Peyton Rous 发现了鸡肉瘤病毒 76 3.2 Rous 肉瘤病毒能够转化被感染的体外培养细胞 79 3.3 维持转化需要RSV 持续存在 82 3.4 包含DNA 分子的病毒也能够引发肿瘤 83 3.5 肿瘤病毒诱导细胞致瘤性在内的多种表型变化 87 3.6 肿瘤病毒的基因组通过成为宿主细胞DNA 的一部分而留在病毒转化细胞内 89 3.7 逆转录病毒基因组整合入被感染细胞的染色体中 93 3.8 RSV 病毒所携带的src 基因同样也存在于未被感染的细胞中 95 3.9 RSV 利用从细胞捕获的基因来诱导转化细胞 98 3.10 脊椎动物基因组中携带有大量原癌基因 100 3.11 慢性转化性逆转录病毒通过将其基因组插入细胞原癌基因旁来激活原癌基因 103 3.12 一些逆转录病毒天然携带癌基因 107 3.13 总结与展望 107 重要概念 109 思考问题 111 参考读物 111 第4章 细胞癌基因 112 4.1 体内逆转录病毒激活是否能导致肿瘤？ 112 4.2 检测非病毒性癌基因的策略——DNA 转染 114 4.3 人类肿瘤细胞中发现的癌基因与逆转录病毒相关 116 4.4 导致蛋白质表达或者结构变化的遗传学改变可以激活原癌基因 122 4.5 myc 癌基因可以通过至少3 种不同的机制发挥作用 127 4.6 蛋白质结构改变也会引起癌基因激活 133 4.7 总结与展望 136 重要概念 138 思考问题 139 参考读物 139 第5章 生长因子、受体与癌症 140 5.1 正常后生动物细胞间生命活动相互依存 141 5.2 Src 的酪氨酸激酶功能 144 5.3 EGF 受体的酪氨酸激酶功能 147 5.4 被改变的生长因子受体可发挥癌蛋白样作用 150 5.5 生长因子基因可转变为癌基因：以sis 为例 154 5.6 受体酪氨酸激酶依赖转磷酸化发挥作用 157 5.7 其他类型的受体介导哺乳动物细胞与环境的交流 166 5.8 核受体感受低分子量脂溶性配体的存在 172 5.9 整合素受体感受细胞与细胞外基质间的联系 174 5.10 Ras 蛋白作为信号级联反应的下游因子，发挥类似G 蛋白的功能 179 5.11 总结与展望 183 重要概念 187 思考问题 188 参考读物 189 第6章 细胞内信号网络决定癌症的诸多特性 190 6.1 一条从细胞表面至细胞核的信号通路 191 6.2 Ras 蛋白处于复杂信号级联的中心位置 195 6.3 酪氨酸磷酸化调控着许多胞内蛋白质信号的定位和功能 197 6.4 SH2 和SH3 结构域解释了生长因子受体如何激活Ras 并获得信号传递的特异性 204 6.5 Ras 调控的信号通路：Ras 下游3 条重要的信号通路：激酶级联 205 6.6 Ras 调控的信号通路之二：调控肌醇脂类和Akt/PKB 激酶 209 6.7 Ras 调控的第三条通路：通过Ras 同源物Ral 进行的调控 217 6.8 Jak-STAT 通路介导信号从胞膜向胞核的直接传递 218 6.9 细胞黏附受体信号与生长因子受体信号的交汇 220 6.10 促细胞增殖的Wnt-catenin 通路 223 6.11 G 蛋白偶联受体具有促进细胞正常增殖和恶性增殖的双重作用 225 6.12 另外4 条“双重定位”信号通路通过不同的方式在细胞正常增殖和恶性增殖中发挥作用 228 6.13 精心设计的信号环路同时需要正向和反向反馈调控 233 6.14 总结与展望 235 重要概念 243 思考问题 244 参考读物 244 第7章 抑癌基因 246 7.1 细胞融合实验显示肿瘤表型是隐性的 246 7.2 肿瘤细胞隐性表型特性的遗传学解释 249 7.3 视网膜母细胞瘤解决了抑癌基因的遗传学困惑 249 7.4 肿瘤的起始需要清除抑癌基因的所有野生型拷贝 254 7.5 Rb 基因在肿瘤中常发生杂合性缺失 257 7.6 通过杂合性缺失事件寻找抑癌基因 260 7.7 抑癌基因突变遗传能够解释多种家族性肿瘤 264 7.8 启动子甲基化是抑癌基因失活的一种重要机制 266 7.9 抑癌基因及其编码蛋白的肿瘤抑制功能 272 7.10 NF1 蛋白抑制了Ras 信号 273 7.11 Apc 促进了结直肠隐窝细胞外迁 277 7.12 von Hippel-Lindau 综合征：pVHL 调节缺氧反应 283 7.13 总结与展望 287 重要概念 291 思考问题 292 参考读物 293 第8章 成视网膜母细胞瘤蛋白与细胞周期控制时钟 294 8.1 细胞生长和分裂受一系列复杂的调控因子协同调控 295 8.2 G1 期的特定时相决定细胞生长或者维持静止状态 300 8.3 细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶构成细胞周期时钟的核心组件302 8.4 CDK 抑制剂调控细胞周期蛋白-CDK 复合体 309 8.5 病毒癌蛋白揭示pRb 阻断细胞周期进程的机制 316 8.6 pRb 是细胞周期时钟的限制点门控分子 319 8.7 E2F 转录因子保证pRb 完成生长/休眠的调控 321 8.8 多种有丝分裂信号通路调控pRb 的磷酸化状态 325 8.9 Myc 蛋白调控细胞增殖或分化的方向 327 8.10 TGF-β 抑制pRb 磷酸化引起细胞周期阻滞 333 8.11 pRb 的功能与分化调控是密切联系的 335 8.12 pRb 的功能在很多人类癌症中失调 339 8.13 总结与展望 345 重要概念 348 思考问题 349 参考读物 349 第9章 p53 与凋亡：守护神兼刽子手 351 9.1 多乳头瘤病毒导致p53 的发现 351 9.2 p53 被发现为肿瘤抑制基因 353 9.3 突变的p53 干扰正常p53 的功能 355 9.4 p53 蛋白分子半衰期通常较短 358 9.5 许多信号都能诱导p53 的表达 359 9.6 DNA 损伤及失调的生长信号导致p53 稳定 362 9.7 Mdm2 消灭其创造者 365 9.8 ARF 和p53 介导的凋亡通过监控胞内信号来预防肿瘤 370 9.9 p53 作为一个转录因子来阻挡DNA 损伤后细胞周期的进程及参与修复过程 373 9.10 p53 常常引起凋亡程序 377 9.11 p53 的失活为初始癌细胞在肿瘤发展的多个阶段提供了机会 380 9.12 影响p53 信号通路的遗传突变体等位基因也是肿瘤形成的原因之一 381 9.13 凋亡是一个依赖线粒体的复杂过程 383 9.14 内外途径凋亡程序均能导致细胞死亡 393 9.15 癌细胞运用多种方法失活部分甚至全部凋亡机制 399 9.16 坏死和自噬：肿瘤发展过程中的另外两个岔口 402 9.17 总结与展望 405 重要概念 411 思考问题 412 参考读物 412 第10章 永恒的生命：细胞永生化与肿瘤形成 414 10.1 正常细胞通过记录细胞增殖代数区别于早期胚胎原始细胞 414 10.2 癌细胞永生化是肿瘤形成的先决条件 418 10.3 细胞生理应激限制细胞增殖能力 421 10.4 染色体端粒也会限制培养细胞的增殖能力 428 10.5 端粒拥有复杂的分子结构，不会被轻易复制 433 10.6 早期癌细胞可以通过表达端粒酶逃脱细胞危象 437 10.7 端粒酶在肿瘤细胞增殖中起重要作用 444 10.8 某些永生化细胞在缺乏端粒酶的情况下也能维持端粒的长度 446 10.9 端粒在实验小鼠和人类细胞中的不同作用 449 10.10 端粒酶阴性小鼠既能增加也能降低肿瘤的易感性 453 10.11 端粒酶阴性小鼠的肿瘤发病机制可能同样适用于人类肿瘤 456 10.12 总结与展望 460 重要概念 463 思考问题 464 参考读物 464 第11章 肿瘤发生发展的多阶段模型 465 11.1 大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间 465 11.2 多阶段致癌学说的组织病理学依据 470 11.3 肿瘤进展过程中会不断积累遗传学与表观遗传学变化 475 11.4 肿瘤的多步骤进展过程能够解释家族性息肉病和区域癌化 481 11.5 肿瘤发生似乎符合达尔文进化理论 483 11.6 肿瘤干细胞有助于进一步理解达尔文进化模式中的克隆演化和肿瘤进展 486 11.7 克隆演进的线性途径过度简化了肿瘤发生的真实过程：瘤内异质性 490 11.8 实验室条件下很难验证肿瘤发生的达尔文模型 495 11.9 多重证据表明单个基因突变不能使正常细胞发生转化 496 11.10 细胞转化常常需要多个突变基因协同作用 499 11.11 转基因小鼠模型在研究癌基因间互作及多阶段细胞转化中的作用 502 11.12 人类细胞具有抵抗永生化和转化的能力 503 11.13 非诱变剂（包括有利于细胞增殖的）在肿瘤进展中的重要作用 508 11.14 毒素和有丝分裂剂是人类肿瘤的促进剂 514 11.15 慢性炎症常促进小鼠和人类肿瘤发生 515 11.16 炎症信号转导通路