心血管药物和药理学发展研究

　　《心血管药物和药理学发展研究》：　　一、影响药效学的疾病　　体内各种组织上的受体等药物作用靶点并非固定不变，疾病可引起受体数目和功能的改变，影响临床药物治疗的效果。　　（一）疾病影响受体数目改变　　临床资料和动物病理模型均证明，在多数病理状态下，药物受体的类型、数目及内源性配体浓度、活性均可以发生变化，影响药物效应。　　1.高血压疾病　　高血压的病理生理过程涉及诸多调节环节，主要受交感神经、肾素一血管紧张素和血容量等的调节，故内源性儿茶酚胺和肾素浓度对临床用药影响很大。高血压患者β受体下调，反映心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增高，使β肾上腺素受体长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质——去甲肾上腺素及肾上腺素中，致使受体下调。β受体阻滞药、β普萘洛尔在治疗高血压时，对于内源性儿茶酚胺高的患者减慢心率作用相当显著；而在体内儿茶酚胺浓度不高时，减慢心率作用就不明显。沙拉新有微弱的血管紧张素Ⅱ受体激动作用，但又有竞争性拮抗血管紧张素Ⅱ的作用。对高肾素型高血压病有效，对肾素水平不高的高血压病无效，对低肾素型者甚至有升压现象。所以，在应用涉及内源性配体的受体拮抗药时必须考虑内源性配体的浓度。在确认内源性配体浓度过高时，可适当加大拮抗药的用量，而在病情好转、内源性配体浓度有所降低之后，拮抗药的用量也应及时加以调整。　　2.支气管哮喘疾病　　哮喘患者支气管平滑肌上的β受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的耦联有缺陷，而α受体的功能相对明显，因此导致支气管收缩。应用β受体激动药往往效果不佳，加用Q受体拮抗药则有良效。糖皮质激素则能恢复β受体一腺苷酸环化酶依赖性蛋白激酶系统功能。大剂量β受体激动药不仅疗效不佳，而且能拮抗内源性糖皮质激素的上述调节功能，对哮喘患者不利，因此主张尽量不用大剂量β受体激动药。　　3.糖尿病　　糖尿病患者每日应用超过200U的胰岛素，没有出现明显的降糖效应，即认为发生胰岛素抵抗。急性胰岛素抵抗常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒等并发症引起，慢性抵抗与胰岛素抗体的产生有关，胰岛素抗体与胰岛素结合形成复合物，降低胰岛素与胰岛素受体相结合，减弱了胰岛素降血糖作用。　　（二）疾病影响受体一效应机制改变　　1.肝疾病　　肝病患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢处于非正常状态，可以使中枢神经系统抑制剂敏感性增强。慢性肝病患者，特别是发作过肝性脑病的患者，使用常规剂量的氯丙嗪和地西泮用于镇静时就会产生木僵和脑电波减慢。宜用奥沙西泮或劳拉西泮，因为其在体内不形成活性代谢产物，肝病者重复给药也不易蓄积，但也可能会增加脑的敏感性，宜从小剂量开始。酒精性肝硬化患者广泛使用氯美噻唑缓解震颤性谵妄，但必须采用小剂量，避免产生过长时间镇静作用。严重肝病使吗啡加重昏迷和催眠药引起沉睡是临床常见的反应，这是由于药物抑制呼吸，加重脑代谢非正常状态，应慎重给药。肝细胞损伤，降低血浆假性胆碱酯酶水平，延长去极化型肌松药琥珀胆碱的作用；由于体内乙酰胆碱量增高，减弱非去极化型肌松药如筒箭毒碱、泮库溴铵的作用，特别是泮库溴铵需要一个较高的初始剂量才能达到有效的肌松效果，但清除延迟，重复给药会产生作用过度延长的危险。肝病可以抑制维生素K依赖的凝血因子合成以及胆道阻塞引起维生素K吸收损害，使用口服抗凝血药应慎重。　　2.肾疾病　　肾功能衰竭时，体液调控会产生紊乱。尤其是利尿药治疗后，患者对抗高血压药变得非常敏感，特别是对α肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药等较敏感。肾衰竭引起尿毒症时，容易引起电解质和酸碱紊乱，导致机体内各种膜的电位改变及其平衡机制改变，以致改变机体对药物的敏感性。由于血一脑屏障有效性降低，对镇静药、催眠药和阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制效应，尿毒症患者比正常患者更敏感。这是因为，凝血机制改变使机体对抗凝药更敏感，使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药更易于引起胃肠出血。　　……