急危重症免疫学

**章 概述 　　**节 免疫的基本概念 　　免疫（immunity），顾名思义即免除瘟疫。在古代，瘟疫指各种疫病，人们对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始。我国医学家在对抗天花的长期临床实践中，对天花的预防积累了丰富的经验，并创造性地发明了用人痘苗预防天花的方法，是认识机体免疫性的开端。 　　免疫是机体的一种保护性反应，是机体适应外环境、维持内环境稳态的一种生理功能，以保证个体生命和种系的正常延续。免疫的概念经历了复杂的变迁，免疫学昀早源于病原微生物学，是细菌学的一个分支，研究抗细菌感染的问题。早期对免疫的定义为机体对微生物的抵抗力和对同一病原微生物的再次感染具有特异的防御能力。随着免疫学的发展，免疫的经典概念已经无法解释诸如自身耐受、过敏、移植排斥等现象。现代意义上的免疫概念，指机体对自身和非自身物质的识别，产生一系列特异性应答的生物学过程，是保持机体内环境稳定的一种生理功能。当抗原物质进入机体后，免疫系统的重要生理功能就是对“自己”和“非己”物质的识别，继而发生特异性免疫应答，排除抗原性异物，或被诱导免疫耐受，并借以维持生理平衡。 　　免疫通常分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫为个体与生俱有的，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此又称为天然免疫或非特异性免疫。适应性免疫是机体经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而获得的抵抗感染的能力。这种免疫只针对某一特定的病原体或异物起作用，又称获得性免疫或特异性免疫。 　　免疫系统是机体一个重要的功能系统，担负着免疫防御、免疫监视与免疫自稳的功能。免疫反应的结果在正常情况下对机体有利，如抗感染免疫和抗肿瘤免疫。但在免疫功能失调的情况下，免疫应答可造成机体组织损伤，如打破对自身抗原的耐受，则可对自身抗原产生免疫应答，出现自身免疫现象，或造成组织损伤，由此诱发自身免疫性疾病。免疫系统以它识别和区分“自己”和“非己”抗原分子的能力，起着排异和维持自身耐受的作用。运用免疫学理论和方法对相关疾病进行预防、诊断和治疗的研究也是当代免疫学研究的重要领域。 　　第二节 免疫学发展简史 　　免疫学是一门既古老又年轻的学科，它是研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的科学。人类应用免疫学方法预防传染病的历史，可以追溯到16世纪中国医学家利用人痘苗预防天花的伟大实践。此后，免疫学经历了经典免疫学时期和近代免疫学时期，自20世纪60年代以后，由于分子生物学的出现，免疫学有了突飞猛进的进步，进入现代免疫学的发展阶段。现代免疫学中“免疫”这个术语，已逐渐从以往的“抗感染免疫”，发展为机体对“自己”和“非己”物质的识别，进而破坏和排斥进入机体的抗原性异物（如病菌或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等），成为机体维持其生物稳定性的一个崭新的概念。 　　一、免疫学的经验时期 　　对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始。我国古代医学家在长期对抗天花的临床实践中，对天花的预防积累了丰富的经验，并创造性地发明了人痘接种术。据我国医书考证，有关人痘接种术的文字记载首次见于宋真宗时代（公元999～1022年），明代隆庆年间（1567～1570年）人痘法得到重大改进并得以推广，且效果良好，并在清代传入俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。我国人痘接种术的发明比公认的免疫学起源——英国医生Jenner发明牛痘苗早了几百年，在医学科学尚未发展之时，实为一项伟大贡献，可以说是现代免疫学的先驱。 　　二、经典免疫学时期 　　18世纪末至20世纪中叶，人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。免疫学的发展与微生物学的发展密切相关，并成为微生物学的一个分支。在这一时期内免疫学取得了重要的成果。 　　（一）牛痘疫苗的发明 　　英国医生Jenner观察到患过牛痘的挤奶女工不会再患天花，通过长期研究，确证接种牛痘苗后可以预防天花，并对人体无害。在1793年Jenner发表了牛痘疫苗著作，为人类传染病预防开创了人工免疫的先河。该疫苗给人体接种后，只引起局部反应，并不造成全身性的严重损害，并且能有效地预防天花。1800年后牛痘疫苗开始在世界范围内推广，至1980年世界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花，牛痘疫苗的发明和推广也开辟了免疫学的新领域。 　　（二）减毒疫苗的发明 　　19世纪末，随着微生物学的发展，法国免疫学家Pasteur和德国细菌学家Koch等在创立了细菌分离培养技术的基础上，通过系统的科学研究，利用物理、化学及生物学方法获得了减毒菌苗，并用于疾病的预防和治疗。1881年Pasteur应用高温培养法获得了炭疽菌苗减毒株；其后他又将狂犬病毒在家兔体内经过连续传代获得了减毒株，从而制备了狂犬病疫苗。这些减毒疫苗的发明不仅为实验免疫学打下了基础，而且为疫苗的发展开辟了新局面。 　　（三）抗体的发现 　　德国学者Behring和日本学者北里柴三郎于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中产生一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移至正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一例白喉患者，开创了人工被动免疫疗法之先河。为此他于1902年获得了诺贝尔生理学/医学奖。后来，人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质，并确立了抗原（antigen，Ag）和抗体（antibody，Ab）的概念。抗原是指能够刺激机体免疫系统诱导免疫应答产生相应的抗体和/或致敏淋巴细胞等免疫反应的分子；抗体是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所分泌的能与抗原发生特异性结合的糖蛋白。抗原和抗体的发现揭示出“抗原诱导特异性抗体产生”这一免疫学的根本问题，建立了血清学检测方法，促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用。 　　（四）补体的发现 　　19世纪末，继抗毒素之后，又很快发现了免疫溶菌现象。1894年Pfeiffer在豚鼠体内观察到了新鲜免疫血清对霍乱弧菌的溶菌现象。随后Bordet发现，新鲜免疫血清60℃加热30分钟即可丧失溶菌能力。他认为在新鲜免疫血清内存在两种不同物质与溶菌作用有关：一种对热稳定的物质称为溶菌素，即抗体，有特异性；而另一种对热不稳定，存在于正常血清中，与抗原刺激无关，无特异性，但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用，因而称之为补体。补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组不耐热的、经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，广泛参与机体微生物防御反应及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤性反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。 　　（五）免疫化学的研究 　　抗体发现后一方面对临床医学的诊断、治疗和预防起到了巨大的推动作用；另一方面，抗原和抗体的理化性质、反应特异性的化学基础等问题引起了人们的极大兴趣，逐渐形成了免疫化学的研究领域。 　　免疫化学研究初期（1910年）首先从Landsteiner等应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原.抗体反应特异性的化学基础开始。Heidelberger等用肺炎球菌荚膜多糖抗原进行了抗原和抗体反应的定量研究。1934年，Marrack提出了关于抗原抗体反应的格子学说，从理论上解释了血清学反应现象。1938年，Tiselius和Kabat建立了血清蛋白电泳技术，证明了抗体活性存在于血清丙种球蛋白部分。随后建立了分离纯化抗体球蛋白的方法，为抗体理化性质的进一步研究奠定了基础。此后研究的重点转向抗体分子的结构与功能。 　　19世纪40年代还建立了蛋白质抗原性分析的新方法，如Elek、Oudin及Ouchterlony等建立的凝胶扩散法，以及Grubar等建立的免疫电泳技术促进了对蛋白质抗原性的免疫化学分析。进而人们发现了抗体分子的不均一性，使抗体的纯化遇到了困难，抗体分子结构与功能的研究进展缓慢。直到免疫生物学的进一步发展，人们对抗体分子不均一性有了本质的了解，改进了研究材料，才使抗体分子结构与功能研究取得了重大进展。 　　（六）抗体生成理论的提出 　　Ehrlich在Behring工作的基础上创造性地提出了关于抗体产生的学说。1897年他首先提出了抗体生成的侧链学说，成为受体学说的创始人。他认为抗毒素分子存在于细胞表面，当外毒素进入体内后与之特异性结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落进入血流即是抗毒素。他的学说在当时未能得到大多数免疫学家的支持，并遭到一些学者的责难，致使该学说长期湮没无闻。 　　19世纪30年代Haurowitz等认为抗体分子的结构是在抗原直接影响下形成的，并提出了抗体生成的模板学说（templatetheory）。在分子遗传学的影响下，Pauling等又进一步对模板学说进行了修正，认为抗原是通过干扰胞核DNA而间接影响抗体分子的构型，提出了间接模板学说。总之，这一学说不承认产生抗体的细胞在其细胞膜上具有识别抗原的受体，而是以抗原为主导，决定了抗体的特异结构。这一学说主宰了以后近30年的免疫学进展。它比较片面地强调了抗原对机体免疫反应的作用，而忽视了机体免疫反应的生物学过程，回避了机体免疫反应的基本生物学规律即对“自己”与“非己”物质的识别作用，从而忽视了对免疫生物学应有的重视与研究。直到细胞系选择学说提出后，免疫学才有了新的进展。 　　三、近现代免疫学的飞速发展 　　受免疫学发展早期形成的牢固的抗感染免疫概念及抗体生成“模板学说”的影响，人们对机体免疫性的认识存在片面性，近代免疫学的发展曾受到一定程度的束缚。随着近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出，人们对生物机体的免疫反应性有了比较全面的认识。 　　（一）Koch现象和细胞免疫 　　德国细菌学家Koch于1890年发现，健康豚鼠首次感染结核分枝杆菌后引起全身炎症反应、细菌全身播散和邻近淋巴结肿大，结核菌素试验阴性；再次感染同量结核分枝杆菌，则只引起局部组织坏死，细菌很少扩散，结核菌素试验阳性；再次感染大量结核分枝杆菌，则引起局部及全身严重的迟发型超敏反应，甚至导致动物死亡。这一现象被称为Koch现象，具有特异性但与抗体产生无关。直到1942年Chase等对Koch现象进行了深入研究，证明将致敏豚鼠血清转移给正常动物不能引起结核菌素反应，而转移淋巴细胞则能引起阳性反应。首先证明了结核菌素反应不是由抗体引起，而是由致敏淋巴细胞引起，从而证明了机体免疫反应除能产生体液免疫外还能形成细胞免疫，并逐步形成了现代细胞免疫的概念。 　　（二）免疫耐受现象的发现 　　1945年Owen观察到异卵双生小牛个体体内同时存在两种不同血型抗原的红细胞，称之为血型镶嵌体现象。这种小牛不但允许抗原不同的血细胞在体内长期存在而不产生相应抗体，而且还能接受双胞胎另一小牛的皮肤移植而不产生排斥反应，这种现象称为天然耐受。这一现象引出一个耐人深思的问题：为什么在胚胎期接受异种抗原刺激不引起免疫反应，而形成免疫耐受呢？Burnet等从生物学角度提出了一种假说，认为胚胎期机体免疫功能尚未成熟，异型血细胞进入后能引起免疫细胞克隆抑制或被消灭，故成年后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。其后，Billingham和Medawar等于1953年在小鼠体内成功进行了人工诱导耐受实验，给予Burnet学说以有力支持。自此经典免疫学的观点受到严重挑战，免疫学的发展进入一个新的免疫生物学时期。 　　（三）抗体生成克隆选择学说的提出 　　随着生物学及分子遗传学的发展，澳大利亚学者Burnet在天然抗体选择学说及免疫耐受人工诱导成果等的启发下，于1958年提出了关于抗体生成的克隆选择学说。该学说认为：①体内存在识别各种抗原的免疫细胞克隆，抗原通过细胞受体选择相应的克隆并使之活化和增殖，成为产生相