腹膜假黏液瘤典型病案分析

上篇 基础知识 **章 腹膜假黏液瘤概述 腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一种罕见的腹膜表面恶性肿瘤（peritoneal surface malignancy，PSM），经研究推断每年的发病率为（3～4）/100万[1]。1842年，Carl Rokitansky首先对阑尾黏液囊肿进行了描述[2]；1884年Werth定义了腹膜假黏液瘤这一疾病。随着研究的深入，学者发现这个以黏液性腹水为主要特征的疾病，其原发病灶多来源于阑尾[3，4]，病情发展到晚期多出现肠梗阻，*终导致死亡。目前将这一疾病的综合治疗方案称为细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）[5-7]。有研究报道，在这一综合治疗策略应用之前，低级别腹膜假黏液瘤的10年生存率只有32%，高级别腹膜假黏液瘤甚至低至6%。而CRS+HIPEC这一综合治疗策略将此病的5年生存率提高至69%～75%，10年生存率达到57%[5，8-11]。 腹膜假黏液瘤的特征性病变为“果冻腹（jelly belly）”，其本质是“黏液外分泌细胞种植于腹腔后产生的大量果冻样黏液”。此种果冻样黏液蛋白（mucin）之所以称为“假黏液”，是为区别于消化道黏膜腺细胞分泌的黏液（mucus），而“腹膜假黏液瘤”这一称谓则是袭用旧称以避免学术交流中的混乱。本部分以下内容部分摘录自Paul H. Sugarbaker教授主编、李雁教授主译的《腹膜表面肿瘤细胞减灭术与围手术期化疗》，感兴趣的读者可以查阅原书内容。 腹膜假黏液瘤*多见的是阑尾黏液性肿瘤在腹盆腔广泛播散造成的。阑尾黏液性肿瘤早期黏液局限于阑尾腔内，尚未形成腹膜假黏液瘤。随着肿瘤分泌黏液的增多，管腔压力逐渐升高，*终导致管壁破裂穿孔，光滑的黏液进入腹腔并游离。根据流体动力学的原理，肿瘤细胞流遍腹盆腔。从右结肠旁沟进入盆腔，再按顺时针方向流遍腹腔，在右横膈下，大量液体被开放的淋巴陷窝吸收，剩余的液体在镰状韧带的作用下进入下腹部，流经大网膜时，其上开放的淋巴孔亦吸收额外的液体；肿瘤细胞则被吸收入这些液体重吸收的位点，*终形成“网膜饼”。值得注意的是，大、小网膜内大量黏液性肿瘤聚集是腹膜假黏液瘤综合征的特点。肿瘤细胞也可被包裹于左结肠旁沟，尤其是乙状结肠附着于左侧骨盆壁的部位。接着，黏液和肿瘤细胞流入盆腔，并在重力作用下包裹于盆底陷窝。 卵巢在此过程中常受累，有研究表明，这可能与月经周期中卵巢浆膜面每月出现一次有利于肿瘤种植的状态有关，且肿瘤细胞一旦种植于卵巢间质，激素水平因素可能会进一步加速疾病的进展。 黏液性肿瘤种植于小肠表面相对较少，这可能是肠道不断蠕动的缘故。有几个特殊的部位值得注意：肿瘤细胞侵犯小肠的主要部位是十二指肠悬韧带形成的无效腔；回肠末端吸收腹腔液体的淋巴孔分布密度高，因此，回肠末端、升结肠及两者周边结构受侵犯的次数远多于大部分小肠及系膜的分布区域。 阑尾黏液性肿瘤的早期常无特殊症状及体征，且发现病变困难。腹膜假黏液瘤患者的症状和体征取决于黏液性肿瘤细胞的腹膜播散方式。在一项回顾性分析中，Esquivel和Sugarbaker研究了217例腹膜假黏液瘤患者的临床特征，*常见的首发症状是阑尾炎，但实际上，阑尾炎并不是*先发生的病变。所有表现为阑尾炎症状的患者可能都已经存在中等范围到大范围的腹腔内播散。很多情况下，原发肿瘤内黏液的泄漏和黏液性肿瘤的播散早于阑尾炎的发生。 男性患者第二位和第三位的症状：黏液性腹水进行性增多导致的腹围增加；新发疝（疝内容物为黏液，其中右侧腹股沟疝、左侧腹股沟疝和脐疝各占1/3）。女性患者第二位和第三位的症状分别为卵巢肿物和腹围增加。 腹膜假黏液瘤目前的规范治疗为CRS+HIPEC。CRS包括脏器切除和腹膜切除术，*佳手术能完全切除腹盆腔内肉眼可见的肿瘤。切除步骤包括全腹膜切除、左上腹膜切除、大网膜切除+脾切除、右上腹膜切除、盆腔腹膜切除+直肠乙状结肠切除、胆囊切除+小网膜切除及网膜囊剥除，视情况行右半结肠或全结肠切除。 为根除体内残余肿瘤结节及瘤细胞，HIPEC成为手术操作的一个必需步骤，该治疗对化疗用药途径和用药时间进行了改革，围手术期腹腔内给药确保了腹膜表面接触高浓度化疗药物，加上HIPEC的高温，可增强化疗药物的细胞毒性和穿透力。HIPEC在CRS之后进行，此时除小肠表面的微转移灶和小结节外，其他恶性肿瘤均已被手术切除，因此化疗药物的有限穿透力（约深入组织1mm）有可能清除所有癌细胞。*后，吻合之前进行HIPEC，可以避免吻合口附近肿瘤复发。 腹膜假黏液瘤作为一种罕见疾病，在世界范围内从事腹膜假黏液瘤专科诊疗的机构甚少，为了规范治疗这类罕见疾病，国际腹膜表面恶性肿瘤协作组（PSOGI）不遗余力地呼吁更多的外科医生参与其中。为了“专科建设”更具说服力，曾报道过一项多中心研究结果[12]，讨论CRS+HIPEC应用于腹膜假黏液瘤治疗相关学习曲线的问题，即讨论腹膜假黏液瘤外科资质的问题。有兴趣的读者可以参考原文。 此项研究的目的是确定手术机构因素、外科医生的专业背景因素或其他因素是否可能影响到手术效果。 此项回顾性研究整理了1993～2012年治疗过腹膜假黏液瘤的33个腹膜表面恶性肿瘤中心的结果，并研究了其中的47名外科医生。疾病纳入标准为存在腹膜播散的阑尾黏液肿瘤。 研究参数包括早期疾病进展；根治性手术之后的恢复情况；非根治性手术之后疾病的进展；随访过程中死亡；年龄；性别；之前是否行系统化疗；既往手术评分（0分：没有手术或活检病史；1分：既往手术只涉及腹部的1个区域；2分：既往手术涉及2～5个区域；3分：多于5个区域）；肿瘤的病理类型；手术相关的变量（CRS程度，3～5级不良事件的发生率）；手术相关的死亡率（术后30天内）；外科医生的专业背景；参与腹膜表面恶性肿瘤治疗的外科医生数量；中心的规模（每年应用CRS+HIPEC处理的腹膜表面恶性肿瘤的数量，不仅限于腹膜假黏液瘤）。 研究结果显示，47名外科医生包括14名肿瘤外科医生，13名普通外科医生，11名胃肠外科医生，1名妇科医生，其余8名外科医生没有明确的培训专业方向。3名外科医生没有系统地学习过CRS和HIPEC，19名外科医生在外部机构接受过相关专科训练，12名外科医生在所在中心接受过专科训练。28个中心只有1名外科医生从事CRS+HIPEC，5个中心有2名以上的外科医生做CRS+HIPEC的操作。 统计结果在意料之中，腹膜假黏液瘤因其手术范围、涉及器官广泛等情况，从事此专业的外科医生学习阶段较长。结果显示，只有8个中心克服了学习曲线，其平均诊治例数为100例；仅6名外科医生在平均96例的手术训练下达到了熟练的程度。 根据统计相关数据，此研究*后的结论为“治疗中心的规模和早期肿瘤治疗失败的关系：超过59例的中心其治疗失败概率显著下降，因学习曲线长，需集中管理或加强各中心间的学习交流以达*佳的治疗质量”。 呼吁更多的机构从事专科研究是推动此类罕见疾病治疗发展的必经之路，特别是腹膜假黏液瘤这种发病罕见、地域相对分散的疾病，更需要专科的诊治及相关研究来推动其发展。 （撰稿：蔡莺；校审：许洪斌） 参考文献 [1] Dayal S，Taflampas P，Riss S，et al. Complete cytoreduction for pseudomyxoma peritonei is optimal but maximal tumor debulking may be beneficial in patients in whom complete tumor removal cannot be achieved. Dis Colon Rectum，2013，56（12）：1366-1372. [2] Weaver CH. Mucocele of appendix with pseudomucinous degeneration. Am J Surg，1937，36（2）：523-526. [3] Sugarbaker PH. Pseudomyxoma peritonei. Cancer Treat Res，1996，81：105-119. [4] Moran BJ，Cecil TD. The etiology，clinical presentation，and management of pseudomyxoma peritonei. Surg Oncol Clin N Am，2003，12（3）：585-603. [5] Youssef H，Newman C，Chandrakumaran K，et al. Operative findings，early complications，and long-term survival in 456 patients with pseudomyxoma peritonei syndrome of appendiceal origin. Dis Colon Rectum，2011，54（3）：293-299. [6] Moran B，Baratti D，Yan TD，et al. Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination（pseudomyxoma peritonei）. J Surg Oncol，2008，15，98（4）：277-282. [7] Sugarbaker PH，Chang D. Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy. Ann Surg Oncol，1999，6（8）：727-731. [8] Chua TC，Moran BJ，Sugarbaker PH，et al. Early- and long-term outcome data of patients with pseudomyxoma peritonei from appendiceal origin treated by a strategy of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol，2012，30（20）：2449-2456. [9] Yan TD，Bijelic L，Sugarbaker PH. Critical analysis of treatment failure after complete cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal dissemination from appendiceal mucinous neoplasms. Ann Surg Oncol，2007，14（8）：2289-2299. [10] Omohwo C，Nieroda CA，Studeman KD，et al. Complete cytoreduction offers longterm survival in patients with peritoneal carcinomatosis