肺癌免疫治疗病例集:::

病例1 替雷利珠单抗联合化疗治疗Ⅳb期鳞状非小细胞肺癌 一、病例介绍 （一）病史简介 患者男性，63岁，因“胸闷伴咳嗽咳痰3个月”入院。该患者签订知情同意书后，于2018年11月入组替雷利珠单抗联合传统化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验（RATLONALE 307）研究。 患者3个月前无明显诱因下出现胸闷，伴咳嗽咳痰，痰中偶有血丝，遂至当地医院就诊，查胸部CT提示：右上肺纵隔旁肿块影，考虑肺癌合并肺门、纵隔淋巴结转移可能性大。2018年8月30日于当地医院行气管镜检查，提示：右上叶浸润样新生物，伴隆突，右主、右中叶支气管受累。病理结果示：右鳞状非小细胞肺癌。行基因检测：EGFR（–），ALK（–），HER2（–），ROS1（–），MET扩增（–），未系统治疗。为求进一步诊治，拟“肺癌”收住院。 个人史：吸烟史 20支/天，已吸40年，已戒1个月。其余无殊。 体格检查：神清，精神可，双侧锁骨上淋巴结可及，约黄豆大小，质硬，无压痛，皮温正常，活动度差，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心律齐，未及明显病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及，神经系统（–）。 （二）临床诊断 右鳞状非小细胞肺癌。 （三）诊疗经过 入院后完善相关检查：支气管镜检查（2018-11-9）：隆突及右主支气管黏膜弥漫增厚伴结节样隆起（图1-1）。气管镜病理结果：（右中间段支气管下段活检）非小细胞低分化癌，鳞状非小细胞肺癌考虑。CK5/6（+），P63（+），CK7（–），Napsin A（–），TTF-1（–）。左侧锁骨上淋巴结肿块穿刺活检（2018-11-12 ）：（左锁骨上）淋巴结低分化癌浸润，鳞状非小细胞肺癌可能。 肺部增强CT（2018-11-12）：右肺门占位，考虑右肺中央型肺癌，合并右主支气管、右肺动脉侵犯，右肺门、纵隔淋巴结多发转移，部分肋骨、胸椎及其附件转移，右肺中上叶阻塞性改变。两肺多发小结节，转移瘤待排。头颅MRI（2018-11-14）：未见异常改变。全腹增强CT（2018-11-14）：肝内多发低密度影，转移待排。骨骼ECT（2018-11-22）：胸2、3椎体局限性骨质代谢活跃，结合CT骨转移首先考虑；右4前肋、左5前肋骨质代谢活跃，建议密切随访，除外骨转移瘤。超声检查（2018-11-8）：主动脉硬化，主动脉瓣退变伴轻度反流，主动脉瓣钙化斑，左心室舒张功能减退，三尖瓣轻度反流，双侧锁骨上多发淋巴结肿大。 图1-1 患者初诊时气管镜检查（2018-11-9） 隆突（A）及右主支气管（B）黏膜弥漫增厚伴结节样隆起 （四）进一步治疗 （1）修正诊断：右鳞状非小细胞肺癌，伴纵隔、锁骨上淋巴结、骨、肝转移，T4N3M1c，Ⅳb期。 （2）患者为63岁老年男性，晚期鳞状非小细胞肺癌，一般健康状态（PS）评分1分，且有≥1个可测量病灶，无脑转移，预期生存＞12周，与患者及家属沟通后，自愿签署知情同意书，进入临床试验筛选（2018-11-14）：Tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317，抗PD-1抗体）联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂作为未经治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的多中心、随机、开放性临床研究。 （3）经过筛选，患者符合临床试验入组条件，随机入组至替雷利珠单抗200mg q3w（每三周一次）联合白蛋白-紫杉醇（100mg/m2 d1 d8 d15）加卡铂组（AUC5 d1）（图1-2）（2018-11-22）。在治疗期间，患者肿瘤评估持续部分缓解（PR），继续用药随访（图1-3）。 图1-2 患者分组 患者通过随机筛选后，进入B组（黄色三角标注）：替雷利珠单抗200mg（3w），联合白蛋白-紫杉醇100mg/m2（每周一次）+卡铂AUC5（3w），持续4～6个周期后替雷利珠单抗200mg（3w）维持 图1-3 患者治疗期间胸部CT疗效评价 2018年11月13日胸部CT作为该患者基线，两个周期用药后疗效评价为PR（2019-1-2），并在随后一年的随访过程中，疗效评价持续PR （4）患者在治疗期间发生的不良反应主要包括白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低，根据CTCAE不良反应分级在1～3级，通过药物治疗后均已恢复。 二、病例点评 PD-1联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的循证医学证据充分。一项基于卡铂+紫杉醇/白蛋白-紫杉醇±帕博利珠单抗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期研究（KEYNOTE-407）结果显示：截至2019年5月9日，中位随访时间为14.3个月。在所有的意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）达到17.1个月，死亡风险降低29%；而单纯化疗组的OS仅有11.6个月。两组的无进展生存期（PFS）分别为8.0个月和5.1个月。随后（2019-11），在欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMOAsia）上公布了KEYNOTE-407研究中国亚组（包括中国扩展队列）中期分析数据：帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月和12.6个月，联合组较化疗组死亡风险降低了56%；联合组和化疗组中位PFS分别为8.3个月和4.2个月，联合组较化疗组疾病进展或死亡风险降低了68%；除此之外，相比化疗组，联合治疗组的客观反映率（ORR）提升了36.8%（ORR：78.5% vs 41.7%）。并且，一项基于阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白-紫杉醇治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期研究（IMpower131）结果显示：阿替利珠单抗联合化疗方案的PFS显著延长，并且可以不考虑PD-L1的表达水平；并且在PD-L1高表达的亚组，OS显著延长。以上研究均证实，相比化疗，免疫联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌可显著改善患者的PFS和OS，且安全性可控。 在本中心开展的卡铂+紫杉醇/白蛋白-紫杉醇±替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期研究（RATIONALE 307）中，本例患者用药记录如表1-1 所示，治疗期间，患者发生影响用药的不良事件主要包括Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，在对症处理后均能够恢复至Ⅰ级或正常水平，并继续用药。在两个周期用药后的肿瘤评估即达到PR，在随后一年的替雷利珠单抗200mg q3w维持治疗期间，患者的肿瘤评估持续PR超过1年，PFS已达13个月，并且不再出现用药相关的不良事件，在肿瘤控制的同时，生活质量也得到了极大的提高。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布的替雷利珠单抗Ⅱ期研究数据显示：在鳞状非小细胞肺癌患者的治疗中，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗的疗效、安全性和耐受性评价均显示良好。这样的结果也给了本例患者足够的治疗信心以及研究者积极研究的动力。2020年发表在《临床肿瘤杂志》上关于KEYNOTE-407 HRQoL评价结果也显示：通过问卷随访，帕博利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，在第九周和第十八周评价时可以维持或者改善患者的生存质量，这与本例患者的情况十分相符。 表1-1 患者用药记录表 注：2018年11月23日首次用药，患者持续用药（#表示因不良反应无法恢复至Ⅰ级，跳过该次用药）。 回顾该例患者的治疗过程，在适合的临床试验治疗的同时，患者及家属的良好配合和依从性也起到了至关重要的作用。综上所述，笔者认为，免疫联合化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗中，疗效显著且安全可控。 （周建娅 张培 浙江大学医学院附属**医院） 参考文献 Jotte R，Cappuzzo F，Vynnychenko I，et al，2020. Atezolizumab in combination with carboplatin and nab-paclitaxel in advanced squamous NSCLC（IMpower131）：results from a randomized phaseⅢ trial. Journal of Thoracic Oncology，15（8）：1351-1360. Mazieres J，Kowalski D，Luft A，et al，2020. Health-Related quality of life with carboplatin-paclitaxel or nab-paclitaxel with or without pembrolizumab in patients with metastatic squamous non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol，38（3）：271-280. Paz-Ares L G，Luft A，Tafreshi A，et al，2018. Phase 3 study of carboplatin- paclitaxel/nab-paclitaxel（Chemo）with or without pembrolizumab（Pembro）for patients（Pts）with metastatic squamous（Sq）non-small cell lung cancer（NSCLC）. Journal of Clinical Oncology，36（15_suppl）：105. 病例2 PD-L1单抗治疗EGFR突变阳性Ⅳ期肺腺癌 一、病例介绍 （一）病史简介 患者男性，59岁，因“咳嗽、咳痰3个月”就诊。 患者3个月前出现咳嗽、咳痰，自行口服罗红霉素等药物后症状减轻。2016年11月9日外院就诊，胸部CT提示左肺上叶占位；双肺多发转移灶。为行进一步诊治而就诊。 既往史：30年前曾患肺结核，具体不详。否认高血压、糖尿病、心脏病病史。 个人史：少量饮酒史20年，戒酒2个月。吸烟史30年，每日20支。 家族史：否认家族遗传病史。 体格检查：神清，精神可，双侧锁骨上淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心率78次/分，律齐，未闻及明显病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及，神经系统（–）。 实验室检查：血红蛋白122g/L，白细胞计数7.08×109/L，中性粒细胞计数4.84×109/L，血小板计数270×109/L，红细胞计数3.96×1012/L。癌胚抗原96.10μg/L，细胞角蛋白19片段60.72μg/L，鳞状非小细胞肺癌抗原1.1μg/L，神经元特异烯醇化酶34.57μg/L，CA125 270.4U/ml。 影像学检查： PET/CT（2016-11-18）：①左肺上叶肿物，伴代谢不均匀增高，考虑肺癌原发灶，局部坏死，跨越叶间裂生长，呈多个结节融合状，与左肺门、纵隔5区淋巴结分界不清。左肺上叶斜裂，胸膜下结节，伴代谢增高；另双肺及胸膜下多个结节、肿物，伴代谢增高；考虑转移。左侧胸腔积液。②纵隔4L、5区及左肺门、左侧心包横膈组、左侧膈脚后、胃左区多个淋巴结，伴代谢增高，考虑转移。左侧腋窝淋巴结伴代谢增高，炎症与转移待鉴别。③左侧第5和第7肋、左侧耻骨局部代谢增高灶，考虑转移可能性大。④右肾多发结石。前列腺代谢不均匀，请结合PSA随诊。⑤部分小肠代谢增高，考虑良性摄取。⑥右侧鼻咽轻度代谢增高，倾向良性摄取。双侧颈上深小淋巴结，伴代谢增高，首先考虑炎性病变。⑦扫描范围内右侧大腿内侧肌肉脂肪密度灶，未见代谢增高。 头颅MRI（2016-12-10）：①右侧额叶结节，考虑为转移瘤。②左侧颞叶异常信号小结节，高度可疑转移瘤。③左侧顶部环形异常信号影，不除外转移，建议随诊。 （二）临床诊断