进击的病毒

巨型病毒之谜 布拉德福德市位于英国西约克郡，早期以纺织业和羊毛生产闻名，号称世界羊毛之都。这里虽然地处英伦中部，建筑风格却有着浓郁的德国风情，除了高高的尖顶教堂，许多建筑屋顶都安装有巨大的冷却塔，主要给热水降温，并将冷水循环再利用。一般来说，除了维修工人外，很少有人会钻进冷却塔中去寻找什么东西，但科学家是个例外。 1992年，布拉德福德市意外暴发了肺炎疫情，当地大学的微生物学专家罗博特姆开始着手调查病原体的来源，他异想天开地想要看看当地医院楼顶的冷却塔中是不是藏有什么猫腻。医院是患者集散地，如果病原体污染了冷却塔，就可能随着循环水流向更多的人。于是，罗博特姆选择了一家医院，在冷却塔中取了一些水样。他原本估计冷却塔中缺少足够的营养，应该不会有多少微生物。结果却让他大吃一惊，显微镜检测发现，水样中居然含有大量细菌，以及靠捕食细菌为生的阿米巴原虫和其他原生动物。这些小东西在冷却塔中形成了一个隐蔽的生态系统，长期过着与世隔绝的生活，对纷纷扰扰的外部世界漠不关心。罗博特姆是**个仔细观察它们的学者，却并没有发现肺炎球菌。正当罗博特姆想要放弃的时候，在显微镜下他又有了意外的收获。他在一种阿米巴原虫内部发现了一个小球，像是球形的细菌，不过要比普通的球菌略小一些。罗博特姆一时弄不清那到底是什么，干脆认为自己发现了一种新型细菌，遂将其命名为布拉德福德球菌。罗博特姆当时怀疑，正是这种小小的球菌导致了本地的肺炎疫情，于是他开始分析这种球菌的DNA序列，看看它们和肺炎球菌有没有相似基因。出乎意料的是，这种小东西跟肺炎球菌没有任何关系。这一结果让罗博特姆非常沮丧。由于缺少科研经费，他不得不于1998年关闭了实验室，对布拉德福德球菌的研究也告一段落。但罗博特姆并不甘心，他把样本保存了起来，辗转交到了法国马赛大学的微生物学同行拉斯科拉手上。 拉斯科拉起初对于老生常谈的球菌并没有什么兴趣，他的研究重点是病毒，而不是细菌，更不是原虫。巧在有一天，他正在显微镜下观察样本，突然想起了老朋友罗博特姆送来的礼物，于是顺手将罗博特姆的样本也放到了显微镜下，只是看了一眼，他就大吃了一惊。他凭直觉认识到，这根本不是什么球菌，而是一种未知的东西。因为它居然拥有20面体的拼装结构，就像一个迷你足球，而这是典型的病毒特征。让拉斯科拉感到困惑的是，要说它是病毒吧，体积又太大了，比普通病毒大了一百多倍，在光学显微镜下就能看得清楚。根据当时的经验，病毒只能在电子显微镜下观察，光学显微镜下只能看到细菌。所以拉斯科拉的**直觉与罗博特姆相同，仍然认为自己看到的是一种未知的球菌。但随后的发现却令拉斯科拉完全摸不着头脑，那个像足球一样的家伙居然没有核糖体。核糖体原本是所有细菌的标配，否则它们就无法合成蛋白质，因而无法展开生命活动。既然没有核糖体，它就不应该是细菌。 不是细菌，难道真的是病毒么？ 拉斯科拉举棋不定，他只能继续观察。既然罗博特姆说他在阿米巴原虫的细胞中发现了那玩意儿，拉斯科拉就准备亲自看看，阿米巴原虫是如何将它吞下去的。但观察结果却与预测完全相反，那个小圆球根本不是被阿米巴原虫吞下去的，而是主动侵入了阿米巴原虫细胞，并且劫持了阿米巴原虫的生化体系，为自己复制了许多拷贝。看到这一幕时，拉斯科拉彻底明白了，那确实不是什么球菌，倒像是典型的病毒。只有病毒才会采用复制的增殖方式，细菌只会用一分为二的分裂方式繁殖。两者的区别在于，病毒增殖就像是工厂生产手表，先将各种零件制作好，然后统一装配成完整的手表，只要零件数量充足，就可以一次性组装很多手表。病毒通过细胞生产自己的基因和蛋白质，然后统一组装出成千上万完整的病毒颗粒。细菌则不然，它们只能由一个细菌分裂为两个细菌，再由两个细菌分裂为四个，依此类推。凡是会分裂的，不是细胞就是细菌，只有病毒才会用装配的方式增殖。 拉斯科拉确信自己发现了一种新型病毒，由于个头儿比较大，因此命名为巨型病毒（mimivirus），英文的原意是模拟病毒，就是模仿细菌的病毒。对巨型病毒的基因分析表明，它们确实是不折不扣的病毒，因为其中含有许多病毒特有的基因。难怪当初罗博特姆没有从基因对比中看出什么名堂，它们和球菌根本就是两类东西。 巨型病毒的概念一经提出，立即在科学界引发了不小的震动。科学家喜欢凑热闹，许多研究人员马上开始转行关注巨型病毒，很快有了更多的发现。他们相继在海洋、河流、冰川、湖泊、喷泉等水体中找到了大量巨型病毒，而且个头儿更大、基因更复杂、看起来也更像是细菌。但各种证据表明，它们无疑仍然属于病毒。 此前发现的病毒大小都在10至100纳米之间，即便是较大的病毒，比如天花病毒，也只有300纳米左右。而巨型病毒的直径可以达到400纳米甚至更大，它们能携带1000多个基因，远超一般病毒的基因数量。 除了结构以外，巨型病毒的生化表现也与其他病毒不同，倒是与细菌差不多。比如有一种妈妈病毒，会在阿米巴原虫细胞内形成一个相对独立的复制结构，就像是在大型工厂内部组建的小型工厂。小型工厂的前后开了两个小门，它们通过前门从细胞内偷取原材料，再从后门运出合成好的零件，然后组装成完整的巨型病毒。 螳螂捕蝉，黄雀在后，当妈妈病毒窃取阿米巴原虫的资源时，它们也被其他病毒盯上了，那就是寄生在妈妈病毒内部的更小的迷你病毒。迷你病毒利用妈妈病毒的小型工厂大量复制自己的基因，从而成为病毒的病毒，研究人员称之为噬病毒体。 这时我们会发现，巨型病毒夹在迷你病毒和阿米巴原虫之间，更像是病毒向细胞进化的过渡形态。与普通病毒相比，它们更像是细菌；但与普通细菌相比时，它们又更像是病毒。总体而言，它们像细菌的成分更多一些，否则不足以养活更小的病毒。如果真是这样，巨型病毒就等于填补了病毒与细菌之间的缺环，使生命进化的链条更加完整而清晰。如此说来，巨型病毒简直就是病毒起源研究的宝贝。 但问题并没有那么简单。 研究病毒起源不同于研究历史，病毒不会留下文字。研究病毒起源也不同于考古，病毒不会留下化石。远古的病毒只留下了一串串乱七八糟的基因序列，而这些序列都被反复涂改过，可能早已面目全非。 关于病毒的起源问题，充分体现了科学家的猜谜水平，他们几乎把所有可能的谜底全部讨论了一遍。总的来说，这些猜测可以分为两大类：**类认为，既然病毒必须寄生在活细胞内部，当然要在细胞出现之后才有可能起源，病毒只能是细胞退化的结果，这就是退化起源假说；第二类认为，病毒的结构远比细胞简单，而简单的事物有理由率先出现，所以病毒应该在细胞之前起源，代表理论为自主起源假说。 一般来讲，这两种逻辑必然有一种是正确的。就像你在厨房炒菜，要么先放油，要么先放盐，总得分出个先后来。其实不然，在这两类观点之外，还有许多其他的观点，他们根本不考虑先放油还是先放盐的问题，反倒直接抓了一把沙子扔进去，把锅里搅得乱七八糟。病毒起源的问题不在于理论太少，而是太多。 正是在如此复杂的背景下，巨型病毒突然出现了，如同传说中的英雄披着霞光闪亮登场，引得各派人马都很兴奋。他们以山呼海啸般的热情迎接巨型病毒，都把巨型病毒当作自己人，并希望巨型病毒能够主持公道，支持自己的学术观点。然而，不同的巨型病毒居然怀揣着不同的证据，不但没有让事情变得更加清晰，反而把水搅得更浑，让病毒学家倒吸了一口凉气。原本就很混乱的病毒起源问题，因为巨型病毒的出现而变得更加混乱。 改造生命 细胞并不是一个开放系统，如果任何物质都可以随意进入细胞，生命活动很快就会陷入混乱，所以细胞理应受到严格管控。任何物质想要出入细胞，都必须接受细胞的审查，病毒自然也不例外。 病毒要想进入细胞，并不是像土匪一样直接把门踹开，然后闯进去大肆破坏，而是要拿着自配的钥匙开门。病毒没有大脑，也没有神经细胞，不会思考，更不会设计，但在漫长的进化过程中，病毒经历了无数次的试错，终于使出了一系列入侵细胞的手段，许多手段都取得了空前的成功。它们都拿到了进入细胞的钥匙，那是一种和细胞表面受体吻合的特殊蛋白质。 不只是病毒进入细胞需要钥匙，精子进入卵子同样需要钥匙。那么，这两种钥匙有没有相似之处呢？ 研究发现，精子的钥匙与病毒的钥匙相似度极高，都是一种高度保守的蛋白质，以至于科学家怀疑两者有着相同的来源。基因序列分析表明，病毒在35亿年前就开发出了蛋白钥匙，而直到9亿多年前，其他生物才获得了这把钥匙，此后就开始尝试两性细胞的融合，为有性生殖奠定了坚实的基础。如果不是借助病毒钥匙的助攻，精子根本无法突破卵子的细胞膜。由此可见，病毒为有性生殖立了**功。 精子只是进入卵子还远远不够，生物还需要一种机制保障受精卵的正确发育。在哺乳动物出现之前，受精卵往往会被一层外壳包裹起来，然后排到雌性体外继续发育。从两栖动物到爬行动物，再到水里游的鱼类和空中飞的鸟类，无不采用这种策略。但哺乳动物却对生育策略做出了重大调整，它们不再把受精卵排出体外发育，而是留在子宫内发育，并通过胎盘为胚胎提供营养。这就是胎生策略，大大提高了后代存活率，但有个麻烦也随之出现。 胎盘是独立而又短暂的器官，在胎儿宫内生活期间，主要用于滋养胎儿。包括智人在内的多数哺乳动物中，胎盘滋养层都是母体与胎儿血液接触的主要屏障，不但执行母子之间的营养交换功能，而且还要分泌激素和生长因子，促进胎儿有效生长。 问题在于，生物体是排他系统。由于胚胎带有一半父本基因，新生胚胎理论上很难和母体融合，相反，还会面临着母体免疫系统的排斥。如果真是那样，哺乳动物就永远无法产下后代。好在哺乳动物已经解决了这个问题，非但不会排斥受精卵和胎儿，还会竭尽所能提供营养和氧气。此事现在看来理所应当，但却违背基本的生物学原则。研究人员提出了许多假说来解释这一现象，现在看来，内源性逆转录病毒可能是唯一正确的答案。有一种病毒曾经一手促成了胚胎与母体的融合，同时阻止了母体免疫系统对胎儿的排斥。后来这种能力被所有哺乳动物继承了下来，包括人类。 为了方便理解，我们姑且把这种独特的内源性逆转录病毒称为胎盘病毒。1999年，法国学者布朗领导的研究小组对一种人类胎盘病毒展开了深入研究，发现胎盘病毒能够合成一种重要的蛋白质——合胞素。为了理解合胞素的功能，生物学研究中*著名的炮灰——小白鼠——闪亮登场，因为小白鼠体内也有合胞素。当小白鼠的合胞素基因被删除以后，它们根本无法顺利生下后代，胚胎全部胎死腹中。这类悲剧表明，合胞素在胚胎定植和发育过程中具有关键作用。 进一步的研究表明，合胞素只在哺乳动物的胎盘滋养层高度表达，在其他组织中并不表达，万一在其他组织中表达，就意味着癌症，比如在乳腺癌和子宫内膜癌患者体内均可检测到合胞素。因为合胞素可以促进癌细胞与内皮细胞的融合，促进其生长与扩散。而容易诱发癌症，恰是内源性逆转录病毒的本质特征。但在胎盘滋养层细胞中，合胞素则摇身一变，成了胚胎生长发育的助手。 根据基因序列推测，在一亿多年前，胎盘病毒感染了胎盘类哺乳动物的祖先，将合胞素基因整合进了哺乳动物的基因组中，帮助哺乳动物获得了生产合胞素的能力，同时产生了*早的胎盘。此后胎盘类哺乳动物不断分化，又被其他带有合胞素基因的内源性逆转录病毒感染。经过不断修正，不同类型的胎盘动物诞生了。啮齿类动物、蝙蝠、牛和灵长类动物分别采用不同的合胞素，但工作原理基本差不多。 人类在进化过程中曾先后被两种胎盘病毒感染，可以合成两种不同的合胞素，后来旧的合胞素基因逐渐被取代，现在起作用的只有一种。新版合胞素除了促进细胞融合，还有一个奇特的功能，那就是抑制免疫活性。起初这一功能是为了抑制宿主免疫系统，帮助胎盘病毒顺利入侵宿主，后来则用于抑制母体对胎儿的免疫反应，以此保护胚胎。体外研究证明，当给小白鼠移植外源细胞时，如果同时添加合胞素，就可以防止免疫排斥反应，从而顺利移植成功。这一现象已经为器官移植开辟了新的思路。 值得注意的是，人类胚胎早期发育阶段，除了表达合胞素，还会表达许多其他内源性逆转录病毒蛋白。但在发育接近尾声时，这些蛋白质则会消失。这说明人类胚胎的早期发育，特别是在受精卵分裂为八个细胞的时期，全程都在内源性逆转录病毒产物的保护下进行。如果缺少这些病毒蛋白，胚胎很容易出现发育异常。目前这方面的研究仍处于起步阶段，但有一点共识，那就是内源性逆转录病毒在人类胚胎的发育过程中起到关键的调控作用。换句话说，没有内源性逆转录病毒，就没有哺乳动物，更不会有人类。胎盘动物可以看作是病毒改造生命的关键证据。 病毒改造生命的另一个环节，可能与大脑发育有关。大脑进化是塑造哺乳动物的重要环节，而这一环节也与病毒有着千丝万缕的联系，因为某些神经系统中的内源性逆转录病毒可能让哺乳动物变得更聪明。人类大脑中有一种负责记忆功能的蛋白质，根源来自病毒衣壳蛋白，现在仍然很像病毒，只不过老老实实地为人类服务罢了。如果没有这种衣壳蛋白的帮助，人类的记忆能力可能就要大打折扣。 此外，还有研究表明，内源性逆转录病毒还参与了灵长类动物的心脏建设工作，促进了大型灵长类动物的心脏功能。小鼠体内没有这种病毒，所以小鼠心脏很难扩容。将人类的心脏内源性病毒基因导入小鼠胚胎后，小鼠胚胎的左心室就会出现异常增大的现象。人类罕见的扩张型心肌病，似乎也是病毒基因超水平表达引发的症状。这种病毒在某种程度上强化了人类心脏的供血能力，更加适应直立行走的需要，并在一定程度上塑造了人类的体型。 由此可见，尽管内源性逆转录病毒默默无闻、不事张扬，却深刻改造了生命进化的方向。它们动作很小，可能几千年修改一小段基因，但十几亿年积累下来，总体基因信息量却达到了惊人的程度。这一事实，让我们对生命进程有了更加深刻的认识。人类并不是纯粹的生物体，而是各种基因搅拌拼凑而成的大拼盘。不只人类，所有生物都是如此，大家都只不过是各自封闭的基因容器。病毒则在所有容器之间不断穿梭、来回搅动，将整个生物圈连成了一个整体。从这种意义上说，病毒完全可以称为自然界*强大的基因搅拌器，其效果足以与有性生殖相媲美。