儿童罕见病:第二辑

第1章　以生长异常为主要特征的综合征 **节　Williams综合征 【概述】 Williams综合征（OMIM＃194050）， 1961年由新西兰心脏病专家Williams首先发现[1]，1962年德国Beuren又报道该病[2]，因此又称为Williams-Beuren 综合征（WBS）。该病是一种先天性多系统疾病，由7号染色体长臂近端（7q11.23）的微缺失所致，临床特征性表现包括特殊面容、主动脉狭窄、高钙血症、结缔组织异常、生长异常、行为和智力缺陷等，为罕见的遗传和神经发育障碍综合征。 【流行病学】 WBS发病率为1/20 000～1/7500，男女比例相当[3]，多为散发病例，部分呈常染色体显性遗传。1993年我国北京首次报道此病，此后，国内多地有类似病例报道，但该病在我国具体的发病率、生存率尚未统计。 【遗传学】 WBS属于常染色体显性遗传病[4]，是由7号染色体长臂近端（7q11.23）缺失导致的，常见缺失区域为1.55～1.84Mb，主要涉及包括人弹性蛋白（elastin，ELN）基因在内的20多个基因[5， 6]。 【发病机制】 WBS发病机制复杂多样，部分尚未完全明确，且其临床症状不是基因型和表型之间简单的匹配关系，很可能是一种复杂的相互作用关系。目前普遍认为的发病机制是位于WBS关键区域（Williams-Beuren syndrome critical region，WBSCR）侧翼的高度同源性低拷贝重复序列（low copy repeat，LCR）介导的同源染色体错配，导致1条7号染色体长臂微缺失，使该区域等位基因单倍型剂量不足（表1-1）。 【临床表现】 1.特殊面容　小精灵面容[11]：前额宽而突出、并眉、眶周丰满、宽眼距、小眼裂、星状巩膜、鼻梁扁平、鼻孔前倾、人中长、唇宽而厚、面圆、颊丰满、耳朵突出、耳垂较大、尖耳廓、下颌小等面部特征（图1-1A、B，图1-2A），部分病例有内眦赘皮、先天性斜视、高腭弓等，面部特征随年龄增长而愈发明显。 2.内分泌紊乱　WBS患者常伴有高血钙、高血糖、甲状腺功能减退、性早熟、高血压、肥胖等多种内分泌障碍性疾病。高血钙可发生于任何时期，以婴儿期明显，重型可引起钙质沉积、肾结石、肾功能受损乃至死亡，新生儿期合并高血钙应高度考虑WBS[12-14]。 3.发育障碍　包括生长运动发育落后、精神发育迟缓、结缔组织异常等，WBS患儿出生时体重常低于正常标准，出生后可表现为吸吮力弱、吞咽不协调、易呛咳、易呕吐、喂养困难、易便秘等，生长发育低于同龄儿童，存在不同程度的智力落后，可同时伴有声音嘶哑、鼻泪管阻塞、牙釉质发育不良、指甲发育不良、指（趾）畸形（图1-1C）、尿路畸形、腹股沟疝及脊柱侧凸、肌力减退、关节松弛甚至挛缩等发育缺陷及神经功能障碍[11]。 4.心血管畸形、心律失常　在WBS患者中表现差异很大，从致死性到无明显心血管受累均有可能发生。80%以上的WBS患者伴有各种心血管畸形[15]，其中以主动脉瓣狭窄*多见，约占64%，其次为肺动脉狭窄（pulmonary artery stenosis，PAS），约占40%，其他心血管畸形还有如动脉导管未闭、室间隔缺损、法洛四联症等，偶有并发局部或弥漫性胸主动脉、腹主动脉、冠状动脉、脑动脉狭窄等[12]，亦可合并多种形式的心律失常。 5.行为和认知异常[16]　包括焦虑、注意力缺陷、睡眠障碍、对声音敏感、同情他人、过于友好、视觉空间结构损伤、言语短时记忆和沟通能力有优势等。 【实验室检查】 WBS患儿常伴有多种血生化指标及内分泌系统的异常，如血糖升高、血钙升高、血脂升高、甲状腺激素和生长激素分泌不足等。 【影像学检查】 1.超声心动图[11]　是明确WBS合并心血管畸形的首选辅助检查手段，可用于评估血流动力学。 2.X线检查　可表现为颅骨变薄、上颌窦发育不良、骨化延迟，以及手足和脊柱畸形。 3.CT和MRI　对于诊断WBS合并心血管畸形的敏感度、特异度均较高，还可以明确PAS中叶段以下分支狭窄，但由于检查费用高、检查条件要求较高、儿童需深度镇静，且CT有辐射性，故可作为超声心动图的补充检查。 4.心血管造影　可测量肺动脉压力，通过近远端压力评价狭窄程度，但在先天性心脏病心血管造影术中，WBS的病死率高达23.1%，故应用较少。 【遗传学检查】 目前常用的WBS基因检测方法有以下5种。 1.染色体核型分析（G显带）　多数正常，也可存在异常，确切发病机制尚不明确。 2.微阵列比较基因组杂交（array compar- ative genomic hybridization，array-CGH）技术　可检出常规染色体核型未能发现的染色体微缺失和微重复，提高染色体结构异常的检出率。 3.荧光原位杂交（.uorescence in situ hybri- dization，FISH）技术　典型WBS患者中，FISH技术微缺失检出率为95%以上，阴性患者可进一步行遗传学评价或其他基因测定，以确定WBS微缺失区域附近是否存在非典型性的基因缺失。 4.聚合酶链反应（polymerase chain reacti- on，PCR）　FISH技术不能检测到更小片段的缺失，PCR可弥补FISH的技术缺点，提高诊断率。 5.多重连接探针扩增技术（multiplex ligati on dependent probe ampli.cation，MLPA）[17，18]　是目前灵敏度较高的相对定量分析技术，针对WBS关键区域基因设计寡核苷酸探针，经过杂交、连接、PCR扩增及电泳分离，同时检测多个不同区域核苷酸序列的拷贝数，通过拷贝数的减少判断基因缺失。与FISH技术、array-CGH技术相比，MLPA具有操作简单、成本低、密度高／低、通量高、灵敏度高、特异性强的独特技术优势。 【诊断】 包括临床诊断及病因诊断，由于本病导致多器官系统受累，应对患儿进行多方面评估，如智力测评、生长发育评估、心电图及脑电图、肌电图评估等。 1.临床诊断方案　临床评分法：目前国际上根据临床表现有2套WBS表现型评分系统，即美国儿科学诊断评分法[17]和Lowery评分法[18]（表1-2）。 2.病因诊断　WBS由父系或母系导致的缺失发生率相同，并呈常染色体显性遗传（AD），7q11.23基因微缺失是目前公认的病因，通过以上多种基因检测方法均可确诊。 【鉴别诊断】 应与WBS部分临床表型相似的疾病进行鉴别（表1-3）。 【治疗】 1.对症支持治疗　高血压、高血糖、甲状腺功能异常、生长发育落后，可分别给予降压药、降血糖药物、补充甲状腺素、生长激素等治疗。对于轻度高钙血症，给予低钙饮食指导，中重度高钙血症甚至高钙危象时，可通过增加液体摄入量、避免使用维生素D制剂、血液透析降低血钙，可选择的药物有鲑鱼降钙素、糖皮质激素、双膦酸盐类化合物等。但对于合并心血管疾病的WBS患儿，补液总量和速度应当慎重，对于高钙血症造成的肾结石，可进行碎石治疗。 2.心血管畸形　根据病变性质、程度及有无手术适应证，选择不同的手术治疗方法。 3.喂养困难　通常需要营养咨询、加强喂养治疗如鼻饲管喂养等。 4.精神心理及肢体发育障碍　可给予相应评估以确定是否需要药物或心理治疗、行为康复治疗、手术矫正治疗等。 【遗传咨询】 该病的遗传方式为常染色体显性遗传，女性和男性受累概率无差异。目前所报道的WBS患者其父母大多没有携带微缺失基因、没有相关症状，少数报道显示WBS患者本人有生育同样疾病患儿的可能，表明大多数患有WBS的先证者是因为新发突变而致病。因此，对于已生育WBS患儿的父母，再生育时建议进行产前基因诊断[11]。 【预防】 若确诊该病，目前尚无有效的预防措施，对于生育过该疾病患儿的家长，建议再次生育时进行产前基因诊断，可在一定程度上避免再次生育相同疾病的患儿，从而降低出生缺陷发生率。 （吴雪　卫海燕） 【参考文献】