肺癌CT筛查与诊治(精)

**章　肺癌筛查方法学比较 **节　肺癌筛查的定义与遵循的原则 肺癌是目前全世界*常见的癌症之一，也是我国近30年来患病人数增长*快的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率居恶性肿瘤**位，已成为危害人群健康的重要原因，给社会造成了沉重的经济负担，也带来了重要的公共卫生问题。目前，肺癌的5年生存率仅为19.7%。由于早期根治性手术的介入，早期肺癌和晚期肺癌的生存结果差异巨大。IA期（早期）肺癌患者5年生存率在75%以上，尽管十余年来分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂领域有了长足发展，但大多数Ⅳ期（晚期）肺癌患者仍在诊断后5年内死亡。有效的筛查可以更早地在高危人群中发现肺癌患者，在患者无相关症状时及时发现病灶并指导患者接受有效的治疗，从而降低肺癌的死亡率。 目前，已有多个国家和地区开展了肺癌筛查，通过长期的跟踪，发现应用低剂量CT在无症状高危人群中筛查肺癌能够有效降低长期肺癌死亡率。 尽管目前肺癌筛查取得了显著的成效，但仍存在一些亟待解决的问题，例如，如何定义高危人群，不同地区间如何统一评价筛查效果，如何寻找新的分子标志物和利用新的筛查技术，如何平衡筛查导致的经济、心理负担和收益。本章将对目前的肺癌筛查方法展开深入探讨。 一、肺癌筛查的定义和意义 1.定义　肺癌筛查是指在高危人群中，于患者未出现任何相关症状之前，发现并诊断肺癌的过程。通常是运用各种手段发现可疑病灶，并进一步运用一种或多种手段进行肺癌诊断。 2.意义　肺癌筛查是早期发现肺癌和前驱病变的重要途径，是早发现、早诊断、早治疗的重要环节。 二、肺癌筛查的原则 1.重要性　肺癌的发病率和死亡率是重要的公共卫生问题。肺癌在我国男性和女性中均是癌症相关死亡的主要原因。根据国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院发布的中国肺癌报告，我国每天超过2100人被确诊为肺癌，1700多人死于肺癌；每分钟有1.5人确诊肺癌，1人死于肺癌。肺癌位居国内恶性肿瘤发病率和死亡率首位。肺癌的发病率和死亡率随年龄增加逐步上升，40岁后迅速上升，70岁左右达到高峰。男性肺癌的发病率和死亡率高于女性，尽管我国女性吸烟率较低，但我国女性的肺癌发病率（每10万人中22.8人）与西欧一些国家的女性（如法国，每10万人中22.5人）没有差异。女性肺癌的发病率有上升趋势。 除了年龄，肺癌的危险因素还包括吸烟（包括二手烟）、职业暴露、既往相关恶性肿瘤史、肺癌家族史、肺部疾病相关病史。在高危无症状人群中进行低剂量CT筛查，每年有1%～3%的人被诊断为肺癌。由于人口老龄化等原因，我国的肺癌负担仍在增加，疾病防控形势严峻。在目前及将来相当长一段时间内，肺癌仍会是重要的公共卫生问题。 2.有效性　肺癌早期发现并干预预后更好。低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查是目前降低肺癌死亡率*有效的方法。肺癌总体生存率低，5年生存率仅为19.7%。而晚期肺癌和早期肺癌患者的生存结果有着显著的差异。IA期（早期）肺癌患者的5年生存率＞75%，而ⅢB期到Ⅳ期（晚期）患者的5年生存率＜5%。在全球多个国家使用LDCT进行的肺癌筛查基线检查中发现的肺癌50%～85%处于I期，症状出现前的早期发现使此类患者能够在疾病早期接受根治性手术或放疗，大大改善了其生存结果。与不进行筛查对比，在我国城市地区基于LDCT的筛查将肺癌相关死亡率至少降低了24.2%。 3.特异性　肺癌筛查所选用的方法必须相对无创，并且对早期病例足够敏感，没有太高的假阳性率。2000年以后低剂量CT的引入使胸部CT扫描的剂量大大降低，在人群中进行大规模基于CT的肺癌筛查成为可能。LDCT是一种无创的检查，检查时间短，筛查人群耐受性好。LDCT能够识别微小的结节，对于直径3mm的结节，LDCT的检出率可达85%。LDCT对肺癌敏感，根据国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）的研究，LDCT筛查所发现的肺癌中，85%为Ⅰ期。对早期肺癌的敏感性使LDCT筛查成为降低肺癌相关死亡率的*有效策略。 LDCT能敏感地发现早期的肺癌，但同时在鉴别假阳性结果中面临一定的挑战。假阳性定义为原本不必进行临床干预的结节被认为需要接受干预和治疗。假阳性是所有筛查固有的缺点之一，会导致并发症和经济、心理负担的增加。在LDCT肺癌筛查中，大约50%的参与者在基线水平有1个以上的结节。有效的风险分级和结节管理对于识别和恰当处置良恶性结节至关重要。 4.经济适用性　肺癌筛查所需的费用和用于普查发现的阳性病例的监测随访费用应为社会所接受。作为大规模的筛查，必须要评估筛查的成本效益。尽管筛查本身不直接对健康产生收益，但可以通过早期发现肺癌改善治疗选择，从而带来健康获益。 第二节　多种肺癌筛查方法的比较 一、影像学筛查 1.X线胸片及数字X射线摄影（DR），有效性不足　胸部X线检查是一种经济、无创、辐射量相对CT较低，而且操作简便的检查方法。在普遍应用LDCT进行筛查之前，研究者们*早在1960年进行了一些基于胸部X线检查的肺癌筛查研究。结果发现，尽管研究组肺癌检出率、手术切除率高于对照组，但三年死亡人数无显著差异。随后还进行了数个较大规模的基于胸部X线检查或胸部X线检查+痰细胞学检查的肺癌筛查的随机对照研究，这些研究结果中没有一个的结论可以表明定期的基于胸部X线的肺癌筛查和痰细胞学检查能够降低肺癌的死亡率（表1-2-1）。 普通X线胸片发现早期肺癌存在局限性的原因主要如下：早期的肺癌体积较小，而目前占比越来越高的腺癌在早期表现为较小的局限的模糊而淡薄的非实性结节。这些结节绝大部分被重叠的胸部正常结构所掩盖（图1-2-1）。即使使用高千伏摄影及数字化技术，对于早期肺癌的肺内小病灶，检出率仍有限，与CT相比，ⅠA期肺癌的检出率不到30%。因肺癌死亡的相对危险度是以各研究发现的肺癌总数为分母、以死于肺癌的人数为分子计算得出的。 表1-2-1　主要随机对照研究对各筛查手段降低肺癌死亡率的对比 2.常规剂量CT，人群辐射剂量偏高　在临床诊断肺部疾病时使用的常规剂量下，胸部的大部分病灶得以清晰显示，包括各种密度的肺小结节。相比低剂量螺旋CT，由于噪声的降低，同机型的常规剂量CT对于单纯磨玻璃密度结节和混杂磨玻璃密度结节的检出率和诊断信心稍高，但对于高危人群的肺癌筛查来说，总体人群辐射剂量偏高[1mSv∶（4～7）mSv，4～7倍及以上]，故不宜用于肺癌CT筛查。 3.低剂量CT，特异性不足，但可精确定位及随访可疑结节，经济适用，人群辐射剂量可接受　低剂量螺旋CT作为肺癌普查的工具，已被证实为降低肺癌死亡率的*有效手段。低剂量螺旋CT要求所有筛查和随访的胸部CT都应在低剂量（100～120kVp和40～60mAs或更低）下进行。存在的主要问题如下：随着对肺内小结节检出的敏感度的大大增高，假阳性相对X线较高；带来潜在的过度诊断问题；对早期中央型肺癌的检出率不如早期周围型肺癌；磨玻璃结节边缘和内部细节的勾画不如常规剂量CT（图1-2-2）。 4.PET/CT，人群辐射剂量更高，经济适用性不足　因为兼有放射性核素的辐射剂量和CT扫描的辐射剂量，PET/CT的辐射剂量较高，单次检查的辐射剂量约为22mSv。而单次标准剂量胸部CT的辐射剂量为4～7mSv，低剂量CT更是低于2mSv。PET/CT并不推荐用于无症状人群的大规模筛查，相关的研究报道不多。但对于LDCT筛查中发现的可疑外周肺结节病灶，PET/CT检查是良好的补充。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）的2020年版肺癌筛查指南，对于筛查发现的直径8～14mm的实性结节，可考虑PET/CT进一步检查，对于直径15mm以上结节，选择胸部增强CT和（或）PET/CT进一步检查。 对于恶性肺结节，PET存在一定比例的假阴性，主要原因如下：磨玻璃影为主，高分化肺癌，黏液为主腺癌等（图1-2-3）。良性肺结节当然也存在不少假阳性，如结核或其他肉芽肿、炎性假瘤等（图1-2-4），因此在进行具体肺结节定性鉴别诊断时，需要仔细分析CT征象，并与PET代谢幅度结合分析，才能真正提高鉴别诊断准确性。 5.磁共振成像（MRI），无辐射，假阳性率低，但经济适用性不足　传统认为，MRI不是肺癌筛查的潜在工具，但新技术如超短回波时间（UTE）和快速自旋回波脉冲序列的应用提高了实性肺结节检查的灵敏度和特异度，MRI在肺癌筛查中的作用受到重视。MRI较低剂量螺旋CT具有较少的假阳性。根据德国肺癌筛查干预（LUSI）试验的MRI子研究和美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）的数据，MRI和LDCT筛查之间的预期寿命没有差异。MRI对于直径6～7mm肺结节的筛查敏感度和特异度分别为95.2%和99.6%，而对于直径8～14mm肺结节的筛查敏感度和特异度可达100%和99.6%。MRI不存在放射线的辐射暴露或核素的放射性污染。对于肺实性结节直径＞5mm且难以接受放射性检查的患者，MRI可作为LDCT或PET/CT的替代检查手段（图1-2-5）。 二、痰细胞学检查 痰细胞学检查辅助诊断，特异度高但敏感度不够，无法定位病灶。传统的直接涂片法痰细胞学检查在肺癌筛查中的敏感度为20%～30%，该方法对鳞癌*敏感，对腺癌不敏感，所以只能作为低剂量螺旋CT的补充。中央型病变、下叶病变及直径大于2cm的病变*适于痰细胞学检查。有报道此项技术的假阳性率小于2%。一些新技术能极大地提高痰细胞学检查的敏感度和特异度，如液基薄层细胞制片技术，可使细胞学诊断阳性率提高2倍（图1-2-6）。这些新技术配合DNA定量图像分析诊断系统，可使细胞学诊断阳性率提高至45%～70%（图1-2-7～图1-2-9）。 图1-2-6　直接痰细胞涂片与细胞离心涂片比较。穿胸部按摩背心并高渗盐水雾化吸入诱导咳痰后，液基固定消化，离心后薄层制片。与传统制片方法相比，新方法可以提高上皮细胞的浓度、缩小涂片的面积，便于显微镜扫描后计算机辅助分析诊断、提高诊断效果及工作效率（武汉兰丁智能医学股份有限公司孙小蓉供图） 图1-2-7　对分离的细胞部分进行细胞核DNA染色，计算机自动扫描后根据密度、形态等100多项指标自动分析，给出打印的细胞形态和DNA指数值（DI）。一般DI＞2.5为DNA倍体异常癌细胞，1.26～2.4为增生细胞，＜1.25为正常细胞（武汉兰丁智能医学股份有限公司孙小蓉供图） 图1-2-8　帮助确诊弥漫性肺癌。男，70岁，CT筛查发现双肺弥漫性网织结节（A）；未见钙化及骨质破坏（B）；痰细胞DNA染色自动分析几个DNA倍体异常细胞（C）；痰细胞HE染色可见小团状癌细胞、大量炎症细胞、部分上皮细胞、少量尘细胞（D）