老年共病安全用药

**章 概论 　　我国已经步入老龄化社会，增龄引起的器官老化与功能衰退决定了老年多重疾病的高患病率，因此共病是老年人罹患疾病的重要特征。据估计，老年共病的比例在55%～98%，相比于单一慢性病患者，老年人群共病患者死亡风险更大、住院时间更长、生活质量及身体功能更差。同时，在现有专科诊治模式及依照单病种制定指南的医疗模式下造成共病有效的临床实践资料不足，干预的有效证据不多，使得医疗评估及决策变得更为复杂及困难。 　　由于共病的存在，患者治疗用药的种类会相应增加，有研究显示，≥65岁老年患者中服用处方药种类≥5种的有23%，其中12%的患者≥10种。增加药物对于单一疾病而言可能是较好的方案，但是对于老年人整体而言，却未必是好的选择。由于老年人的药效动力学、药代动力学及药物基因多态性的差异，多重用药（polypharmacy）很可能存在潜在不适当用药（potentially inappropriate medication，PIM），进而引起药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），因此老年人的用药安全越来越受到关注。本章围绕老年共病相关的病理生理特点、老年人药代动力学和药效动力学特点、共病及多重用药评估，以及药物基因多态性与个体化用药四个方面展开论述，以提高对老年共病患者安全用药的认识，进一步优化老年人的临床用药方案。 　　一、老龄化和老年人评估 　　（一）衰老理论 　　衰老是一个由年轻人变为老年人的动态变化过程，具有累积性、普遍性、渐进性、内生性及有害性等特征。随着全球老龄化进程的加快，人口老龄化已经成为影响社会、经济长远发展的战略性问题。目前对于衰老的界定通常是按照时序年龄，根据世界卫生组织提出的年龄划分标准，60～74岁的人群称为中老年人（老年前期或者准老年期）；75岁以上的人群称为老年人；90岁以上为长寿老人。2015年我国60周岁老龄人口已达2.1亿，预计2025年中国老年人口将超过3亿。需要注意的是，衰老并不是完全依赖于时间的个体化过程，*主要的特征是生理功能退化的个体差异。理论上，衰老可分为生理性衰老和病理性衰老。前者是指机体在生长的全过程中必然要发生的退行性变化；后者是指在生理性衰老的基础上，由于某种病患或者外因的影响，导致衰老过程加快。然而，两者往往相互影响，难以严格区分。有研究者提出用“生物学年龄”代替时序年龄评价个体衰老。生物学年龄是指在相对于时序年龄的同龄对照人群功能状态基础上，评价个体功能状态的参数。根据生物学年龄对衰老个体进行分层及个体化评估，将有助于为衰老及老年疾病早期干预提供目标人群及靶点。流行病学证据显示，随着年龄的增长，慢性、退行性、进展性疾病的发生呈增长趋势。然而，目前对于药物的研究，往往是通过循证医学所推荐的随机对照试验，老年患者由于多种健康状况并接受多种治疗，不能参加随机对照研究，因此，对于老年患者亚群的证据推广性仍具有特殊性及不确定性。 　　（二）老年人的生理特点 　　1. 神经系统 随年龄增长，脑组织萎缩，脑细胞减少。一般认为，人出生后脑神经细胞停止分裂，自20岁开始，每年丧失0.8%，且随其种类、存在部位等的不同而选择性减少。60岁时脑皮质神经和细胞数减少20%～50%，小脑皮质神经细胞减少25%，70岁以上老年人神经细胞总数减少可达45%。随着脑室扩大、脑膜增厚、脂褐素沉积增多，阻碍细胞代谢，进而引起脑动脉硬化，血循环阻力增大，脑供血减少致脑软化，研究显示约50%65岁以上的正常老年人群的脑部都可发生缺血性病灶。老年人多种神经递质的能力皆有所下降；脑神经突触数量减少且发生退行性变，神经传导速度减慢。老年人的触觉、本体觉、视觉、听觉的敏锐性均下降，味觉、嗅觉的阈值升高，向中枢的传导信号明显减少。 　　2. 心血管系统 老年心脏*常见的改变是左心室增厚、心脏瓣膜普遍发生退行性改变。心肌细胞总数量逐年减少，典型表现是脂褐素沉积。随年龄增长，冠状动脉血流量相对减少，冠状动脉扭曲和扩张，冠状动脉侧支的数量和大小也随年龄增长而增加；心脏传导系统的老龄性变化，由于细胞凋亡、胶原和脂肪组织沉积，心脏窦房结活力降低，心脏传导纤维不断丧失，易出现房室传导阻滞和左束支部分阻滞。在心肌代谢方面，Ca2+代谢功能减弱，对心率的调节功能比成年人心脏明显下降，而一氧化氮合酶（NOs）活性比年轻心肌明显升高，氧化应激对脂质过氧化更敏感，进而导致心脏功能下降，心排血量降低，心肌收缩期延长，收缩力与顺应性减退，以致各器官血流分布减少。 　　另外，老年人主动脉和其他大动脉弹性减弱，动脉管壁硬化，管腔变窄，血流速度减慢，使脑、肝、肾等主要器官的血流减少，血管外周阻力增加，动脉血压及脉压升高。脉压升高是老年人心血管事件发生和死亡的独立危险因素，其预测价值大于收缩压和舒张压。脉压每升高10mmHg，冠状动脉粥样硬化性心脏病发生率增高36%，卒中增高11%，总病死率增高16%。对老年人而言，脉压和收缩压已经取代了舒张压，成为预测心血管事件的*重要的指标。此外，老年人颈动脉窦和主动脉弓压力感受器敏感性下降，极易发生直立性低血压。衰老导致的血管内皮功能改变，常与高血压、高胆固醇及动脉硬化对内皮的影响并存。动脉内膜增厚，中膜平滑肌增长、胶原纤维增加、粥样硬化和钙在弹力层的沉积，造成大动脉扩张纡曲、小动脉管腔变小、血管舒张功能减退，血管阻力升高，容易引起心、脑、肝、肾等器官灌注减少，进而影响肝、肾对于药物的转化和清除。 　　3. 呼吸系统 随着年龄增长，呼吸系统逐渐老化，呼吸道黏膜及腺体萎缩，对气流的过滤和加温功能减退或丧失，使整体呼吸道防御功能下降，易引起上呼吸道感染。肺组织的弹性回缩力随着年龄的增长而减少，使得肺部在深呼吸时更容易扩大达到肺总量。同时，黏膜下腺体和平滑肌萎缩，支气管软骨钙化、变硬，管腔扩张，小气道杯状细胞数量增加，分泌亢进，黏液潴留，呼吸道阻力增加，容易发生呼气性呼吸困难，常使小气道萎缩、闭合。由于管腔内分泌物排泄不畅，发生感染的机会增加。同时65岁以上的老年人多合并睡眠障碍，睡眠时呼吸浅慢或者暂停而引起反复发作的低氧、高碳酸血症，严重可导致猝死、心肺脑肾等多系统器官的功能损害，是导致高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、脑卒中及阿尔茨海默病等发病的重要致病因素。 　　4. 消化系统 增龄导致老年人龋齿和掉牙的可能性增加，同时因口腔干燥综合征而影响咀嚼和吞咽功能。口咽部的吞咽功能紊乱*常见于继发性卒中、痴呆的认知和知觉功能障碍，或者慢性神经变性疾病，同时衰老本身也可以引起吞咽困难。老年人食管下括约肌舒张受损并且收缩减少，食管收缩能力减弱，蠕动幅度变小或停止。90岁以上老年人中，有50%的人食管是不蠕动的，食管下括约肌萎缩，压力降低，发生关闭不全，造成胃内容物反流，易形成反流性食管炎；如果此类现象经常发生，会反复刺激食管的上皮细胞使其异常增生，促使食管癌发生。 　　一般认为，老年人胃黏膜及腺细胞萎缩、退化，主细胞和壁细胞减少，胃液分泌减少，黏液碳酸氢盐屏障的形成障碍，导致胃黏膜易被胃酸和胃蛋白酶破坏，减低胃蛋白酶的消化作用和灭菌作用，使胃黏膜糜烂、溃疡、出血。同时内因子分泌功能部分或全部丧失，失去吸收维生素B12的能力，致巨幼细胞贫血和造血障碍。由于胃酸分泌减少，使得钙、铁和维生素D吸收减少，易发生营养不良，可导致老年人患缺铁性贫血、骨软化等。 　　老年人胃肠血流减少，80岁约减少60%；胃肠平滑肌张力不足，蠕动减弱，故常发生便秘。老年人胃内液体清除率下降，并可因服用抗胆碱类药物而进一步恶化。同时随着年龄的增长，老年人对胃膨胀的主观感知下降，胃的排空延迟，使得胃与有害物质的接触时间延长。小肠黏膜上皮细胞减少，肠绒毛变粗、变短，导致小肠吸收能力降低，小肠液的分泌减少，如肠淀粉酶、肠激酶、分解双糖的消化酶分泌减少，造成小肠的消化功能减弱。同时，老年人易合并小肠细菌过度生长，可能会造成一些非特异性的症状，如食欲减退、体重减轻等，并导致一些微量营养物质的吸收不良，还会引起老年腹泻。大肠吸收水分的功能下降，大肠分泌黏液量减少，肛门、直肠扩张感知能力减退，肛门括约肌张力降低，大肠充盈不足、不能引起扩张感觉，容易引起便秘。老年人常出现盆底功能障碍，导致一系列的临床症状，其主要表现为尿液潴留及排泄障碍、盆腔脏器脱垂、慢性盆腔疼痛、大便潴留及排泄障碍、性功能障碍等。其中骨盆底协同失调是以试图排便时骨盆底反常收缩或不能舒张为特征，常与排便困难有关。 　　老年人胰腺总重量下降，胰管增生、小叶纤维化，胰酶尤其是脂肪酶的分泌减少，严重影响了机体对脂肪的消化和吸收；胰岛β细胞对葡萄糖的反应下降、胰岛素分泌减少，机体对胰岛素的抵抗增加，发生2型糖尿病的风险增加。肝脏的重量随年龄增长而逐渐降低，肝细胞数量减少，纤维组织增多，血流量减少，合成能力下降；部分肝细胞的酶活性降低，肝脏解毒能力降低，药物的代谢速度减慢，影响药物的灭活和排出，易造成药物性肝损害。胆囊壁增厚，囊腔变窄、容积缩小，胆汁分泌减少；胆囊壁张力降低，Oddi括约肌张力减退，胆汁容易逆流形成胰腺炎；胆囊收缩排空能力减弱，容易因胆汁淤积而发生胆结石。 　　5. 泌尿系统 研究表明，人体从40岁开始肾血流量进行性下降，约每10年下降10%，90岁老年人的肾血流量仅为年轻人的50%。随着年龄增长，老年人健存的有功能的肾小球数目逐步减少，单位面积毛细血管袢的数目也相继减少，而系膜成分相对增多，基膜增厚，小动脉玻璃样变导致局灶型肾小球硬化。老年人肾功能的减退还包括肾小球滤过率（GFR）下降，尿液浓缩及稀释能力降低，肾素对容量反应减弱，肾小球分泌NH4+的能力亦降低，老年人肌肉组织群萎缩且肌酐生成明显减少，即使GFR明显降低，但血肌酐水平可接近正常。同时老年人口渴知觉降低，尿浓缩能力下降，肾素对容量反应减弱，使得在失血、呕吐、腹泻、胃肠道减压等液体丢失情况下容易发生低血容量并出现低血压。 　　6. 内分泌系统 老年人内分泌功能减退主要表现为下丘脑-腺垂体-性腺系统的活动减弱、甲状腺功能减低、肾上腺皮质功能活动减弱，对胰岛素敏感性降低和葡萄糖耐量减低、性激素分泌减少、性功能失调等。下丘脑是体内自主神经中枢，其功能衰退，使得各种促激素释放激素分泌减少或作用减低，接受下丘脑调节的垂体及靶腺功能也随之发生减退，从而引起衰老的发生与发展。随年龄增长，下丘脑的受体数减少、对糖皮质激素和血糖的反应均减弱，对负反馈抑制的阈值升高。垂体随增龄，纤维组织和铁沉积增多，下丘脑-垂体轴的反馈受体敏感性降低。 　　7. 免疫系统 免疫系统随着年龄增长而发生明显退行性改变，称为免疫衰老。这个变化过程影响各类细胞，包括造血干细胞、骨髓和胸腺的淋巴组细胞及胸腺本身在内的诸多细胞，也涉及外周血液发育成熟的淋巴细胞和次级淋巴样器官及天然的免疫系统各类分子。这些免疫学变化提高了机体对感染性疾病的易感性，从而降低了预防接种的保护效应。例如，与年轻人相比，老年人中多见有水痘-带状疱疹病毒再激活所引起的带状疱疹。老年患者流感病毒感染后伴随的症状更加严重，而且并发症的危险性增加。此外，老年人患其他感染性疾病的各种症状更严重而且危险性也明显增高。 　　（三）老年人的心理特点 　　社会心理因素包括正面因素和负面因素。正面因素包括乐观、自尊、掌握和控制。负面因素如抑郁状态和压力，会通过行为和生物学途径影响健康。维持社会关系对于促进晚年的社会心理幸福感和身体健康至关重要。一直以来，努力维持社会关系与降低心血管疾病风险，减少心血管功能下降和死亡密不可分。社会互动和交往还能促进情绪健康，提高生活幸福度和幸福感。老年人来自健康的限制及后续社会损失的压力更为常见。慢性疾病和残疾的发生率不断升高，对认知或者身体限制和社会角色价值丢失及社会交往减少，都是增加负面精神和身体状态风险产生的压力因素。压力可能通过对中枢神经系统和免疫系统的直接支配或者直接通过神经内分泌免疫途径来影响免疫功能。 　　1