病毒性肺炎继发真菌感染的防控

**章 真菌感染性疾病及全球流行现状 据不完全统计，自然界共有200多万种真菌，其中可使人类致病的真菌约560种。真菌感染种类多且不典型，其诊断和治疗一直是临床工作中的难点。随着现代医学的发展与医疗水平的提高，人们对以往无法治愈的疾病已有多种方法延缓病情进展，延长患者寿命。但伴随大量抗肿瘤化疗药物、免疫抑制剂及激素的使用，以及艾滋病晚期、器官移植患者增多，侵袭性真菌病的发病率在近20年来呈倍数增长。除常见的医学真菌病例显著增多外，原本不致病的环境真菌在一定条件下也可能引起人体尤其是免疫缺陷患者感染，新突发真菌病原体感染也以10～20种/年的速度不断涌现。更令人担忧的是，随着抗真菌药物的广泛应用，大量病原真菌产生耐药性，甚至出现了多药耐药的“超级真菌”，给人类健康带来极大的危险，也引发了国际医学界的极大关注。 真菌病是一类涉及人体浅部、深部感染的重大致死性疾病。全球72亿人口中，10亿以上人口患有真菌病，3亿人口患有严重真菌感染。念珠菌、隐球菌和曲霉菌是感染人类*严重的三类致病真菌。据统计，全球侵袭性念珠菌病年患病人数达75万以上，年死亡人数达35万以上；全球隐球菌感染年新发病例累计约27.8万，2/3患者3个月内死亡；全球慢性肺曲霉病患病人数约300万；真菌性角膜炎每年导致100万人失明。全球侵袭性真菌感染年新发人数1490万，170万死亡；而全球肿瘤年新发人数1800万，960万死亡。因此，严重真菌感染的发病率和严重程度在一定意义上与肿瘤类似。 本章旨在概述常见真菌感染的病原学基础、传播特征、临床特点和全球流行态势。 一、病原真菌与常见真菌病 （一）曲霉菌与肺曲霉病 曲霉菌（Aspergillus spp.）是一类机会致病丝状真菌，广泛存在于空气、土壤、水源等环境中，极易在潮湿的、富含有机物的环境中繁殖。常见致病曲霉菌包括烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）、黑曲霉（Aspergillus niger）等，其中烟曲霉感染占90%以上。曲霉菌感染大致可表现为三种形式：①侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）或系统性肺曲霉病（*为严重）；②慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）；③变态反应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）。有部分曲霉菌感染患者可同时存在上述疾病类型，称为曲霉菌重叠综合征（aspergillus overlap syndrome，AOS）。正常情况下，大多数人每天都会吸入一些曲霉孢子，但并不会致病。免疫力低下或患有肺部疾病的人会更易感染曲霉菌而致病。 1. 病原体 曲霉菌属约包含180个种，但已知能引起人类感染的不足40种。烟曲霉和黄曲霉是*常见的致病菌（图1-1）。而黑曲霉、土曲霉（Aspergillus terreus）、构巢曲霉（Aspergillus nidulans）和杂色曲霉（Aspergillus versicolor）引起的曲霉菌病相对少见。 图1-1 黄曲霉菌培养的菌落特征 2. 流行现状 目前全球范围曲霉菌感染确切的流行病学数据难以获取，往往需要根据流行病学调查并结合模型进行推算。根据既往研究及临床经验，轻症、过敏性的曲霉菌病发病率远远高于侵袭性肺曲霉病。病毒性肺炎全球大流行，曲霉菌病人群患病率可能大幅度增加，死亡率也将大幅提升。 变态反应性支气管肺曲霉病是较为常见的肺曲霉病，主要由烟曲霉引起。该病于1952年首次报道，主要累及哮喘（患病率约为2.5%）和肺囊性纤维化（患病率为1%～15%）患者。全球患病总人数可能大于500万。 近期欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）联合指南首次将慢性肺曲霉病分为5个亚型，分别是单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病与亚急性侵袭性/慢性坏死性/半侵袭性肺曲霉病及曲霉结节。全世界约有300万人感染慢性肺曲霉病，由于其复发率高，患者通常需要终身抗真菌治疗。根据模型推算，结核病继发慢性肺曲霉病患者约120万，支气管哮喘继发曲霉菌感染患者约40万。 侵袭性肺曲霉病相对少见但极其严重，主要发生于免疫功能缺陷患者。目前，侵袭性肺曲霉病的发病率正不断上升，欧洲约有6万例侵袭性肺曲霉病患者，而中国侵袭性肺曲霉病患者至少有16万例。该病是一种严重的致死性感染，全球侵袭性肺曲霉病的死亡率为30%～95%，中国的死亡率为39%～100%，死亡率的高低主要与基础疾病、感染部位、治疗情况、耐药情况等有关。 3. 环境分布 曲霉菌在环境中普遍存在，广泛分布于湿润的土壤、腐败的植物、灰尘、建筑材料、食物和水源等环境中。它们对生长环境的要求不高， 能在6～55℃及相对低湿度的环境中生长。正常人每天都会不可避免地吸入曲霉孢子，但多不致病。对于免疫力低下的人来说，吸入曲霉孢子会引起肺部或鼻窦感染，甚至可以播散到全身各组织。 4. 传播方式 曲霉菌以分生孢子在空气中传播。感染可能与工地施工、环境粉尘、医疗器械污染等有关。曲霉菌病的潜伏期可能与孢子吸入量和宿主的免疫状态有关。 5. 临床表现 侵袭性感染常危及免疫抑制的人群，除肺部感染，还可以播散到大脑、皮肤和骨骼等组织。侵袭性感染一般不累及免疫功能正常的人群，但如果患有肺部基础性疾病、过敏性支气管肺病和过敏性鼻窦炎等，该患者也可成为侵袭性肺曲霉病的易感人群。肺部侵袭性曲霉病的症状包括发热、胸痛、咳嗽、咯血、气短等，由于侵袭性曲霉病通常发生在有基础疾病的患者中，因此难以明确哪些症状是肺曲霉感染的特异性表现。 （二）念珠菌与念珠菌病 念珠菌病是一种由念珠菌（Candida spp.）感染引起的疾病。多种念珠菌可引起人体感染，其中*常见的是白念珠菌（Candida albicans）。正常情况下，念珠菌定植于人体皮肤和其他非无菌部位，如口腔、咽喉、肠道和阴道等处，共同形成人体微生物微生态环境。一旦念珠菌大量增殖或进入非无菌部位（如血液、肾脏、大脑等），则会引起感染。近年来，全球范围内念珠菌耐药率逐年升高，甚至出现了“超级真菌”这一类多重耐药菌种，给临床用药带来极大的困扰。 念珠菌可引起多器官感染，包括念珠菌血症、慢性播散性念珠菌病、泌尿系统感染、下呼吸道念珠菌病、念珠菌骨髓炎/纵隔炎/关节炎、消化道念珠菌病、念珠菌性眼内炎、皮肤念珠菌病等。 1. 病原体 白念珠菌、光滑念珠菌（Candida glabrata）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、热带念珠菌（Candida tropicalis）和克柔念珠菌（Candida krusei）是*常见的致病菌（图1-2），其分布因患者群体和地理区域而异。 图1-2 常见念珠菌于显色培养基下的显色反应 2. 流行现状 据保守估计，侵袭性念珠菌病全球年患病人数超过25万，每年造成至少5万人死亡。而根据*新模型计算，侵袭性念珠菌病人群的发病率为（2～14）/10万，病死率则达50%左右。病原菌以白念珠菌为主，但近年来非白念珠菌的感染率逐年上升，念珠菌血症被列为第四大常见血液感染。 3. 临床表现 发热、寒战为侵袭性念珠菌病*常见的症状，但不具备特异性。侵袭性感染可以累及血液、心脏、中枢神经系统、眼、骨骼、关节腔等，表现为器官特异性症状（图1-3）。 图1-3 念珠菌感染的常见临床表现 耳念珠菌（Candida auris）又被称为“超级真菌”。自2009年开始在全球范围内出现，因其具有高耐药性、高死亡率，且很容易在医疗机构间传播，所以引起广泛关注。回顾性研究发现，*早已知的耳念珠菌菌株可追溯到1996年的韩国。近10年，耳念珠菌在全球快速传播，耐药率持续升高，引起多起医院内暴发事件，给人类的健康带来了巨大的威胁。美国高度重视耳念珠菌的传播，将其作为需要重点上报的病原体之一列入“美国国家法定传染病监测系统”，并实时监控全球感染现状。截至目前，耳念珠菌已经波及全球47个国家和地区，并在病毒性肺炎患者中引起了多次暴发。 耳念珠菌感染主要发生于免疫缺陷的住院人群，并引起严重感染。对于长期在医疗机构住院治疗的患者，以及有中心静脉插管史、其他导管使用史或抗生素/抗真菌药物治疗史的患者，感染风险*高。同时耳念珠菌对常用的抗真菌药物耐药，治疗效果差。 （三）隐球菌与隐球菌病 由隐球菌属（Cryptococcus spp.）中的某些种或变种感染引起的疾病统称为隐球菌病（cryptococcosis）。隐球菌病通常会累及肺部或中枢神经系统（大脑和脊髓），也可感染皮肤、骨骼等其他器官，或通过血行播散。由隐球菌引起的脑部感染称为隐球菌性脑膜炎。新生隐球菌是隐球菌中的主要感染菌，健康人群很少感染新生隐球菌。新生隐球菌感染多发生在免疫功能低下的人群，特别是艾滋病（AIDS）晚期患者。 1. 病原体 新生隐球菌（Cryptococcosis neoformans）是一种广泛存在于全球环境中的真菌，主要有两个变种：grubii变种（Cryptococcus neoformans var.grubii，血清型A）及新生变种（Cryptococcus neoformans var. neoformans，血清型D），其中血清型A普遍存在，而血清型D更集中于欧洲。 格特隐球菌（Cryptococcus gattii）既往被划分为新生隐球菌的3个变种之一，直到近年来随着分子生物学技术的发展，发现该菌种在生态学、遗传学、致病性方面与新生隐球菌存在较大差异，而将其独立为新种。1980年廖万清首次发现我国格特隐球菌感染菌株，命名为S8012（图1-4）。 图1-4 S8012光镜照片 2. 流行现状 新生隐球菌病是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、AIDS患者的主要并发症，据估计全球每年有22万例隐球菌性脑膜炎患者 。大部分AIDS相关的新生隐球菌感染是由血清型A菌群引起的。然而，根据各中心研究报道，我国90%以上感染新生隐球菌的患者以HIV阴性、免疫功能正常者为主。 与新生隐球菌不同，大部分格特隐球菌感染发生于免疫功能正常的人群。即使在AIDS流行的地区，格特隐球菌也很少导致AIDS患者播散性感染。 尽管抗逆转录病毒疗法在发达国家的广泛应用改善了许多AIDS患者的免疫功能，使AIDS患者不易受到隐球菌的感染，但在部分医疗资源有限的国家，隐球菌性脑膜炎仍然是棘手的医疗卫生问题。据统计，全球每年约有220 000例隐球菌性脑膜炎病例发生在HIV感染者/AIDS患者中，造成近181 000人死亡。大多数隐球菌性脑膜炎病例发生在撒哈拉以南的非洲，该地区隐球菌甚至已经成为引起脑膜炎*常见的病原体，隐球菌性脑膜炎也因此被认为是引起撒哈拉