生物材料的生物相容性

第1章生物材料的生物相容性概述 生物材料是取自天然或融合生物学、医学和材料学的原理和方法而设计、合成的，应用于人类疾病的预防、诊断、治疗与康复领域中，构建各种医用器具、人工器官与植入器械等的一类具有特殊性能和特种功能的材料，亦称为生物医学材料或生物医用材料。根据不同的生物医学应用目的，生物医学材料的应用环境以及对生物医学材料的性能要求均有很大的不同，但除了要求生物医学材料在应用条件下能正常地发挥预定功能外，其与生命体之间交互作用而产生的对生命体的不良影响还必须保持在可接受的安全水平，同时产生的生物学效应利于改善临床治疗效果。因此，生物相容性是生物医学材料研究与应用中贯穿始终的主题。 1.1　生物医学材料概述 1.1.1　生物医学材料定义 生物医学材料的应用源远流长，并在临床需求的驱动下不断发展。从古埃及人使用马鬃及棉花纤维缝合伤口，到现代使用的聚乙二醇酸或胶原蛋白可降解可吸收缝合线；从墨西哥印第安部落使用薄木片遮盖受伤的头颅，到现代可诱导骨再生的骨修复材料；从玛雅人用贝壳制作假牙，到目前临床广泛应用的钛合金种植体及全瓷牙冠；从始于18世纪的骨折内固定金属材料，到现在的聚乳酸、镁基合金等可降解吸收骨折内固定器件，从人类历史上**个具有实用意义的人工器官—英格兰曼彻斯特的John Charnley利用超高分子量聚乙烯构建的全髋关节，到人工心脏、人工肺、人工肾等全功能人工器官的临床应用。随着生物医学材料及相应植入器械研究与应用的不断发展，人们对材料生物学原理和生物学行为的认识不断深化，生物医学材料的定义也在不断地演变和拓展。 在生物医学材料研究的早期，由于对材料与机体的相互作用与应答认识尚浅，生物医学材料研究追求的方向是尽可能地降低材料与机体的相互作用，*好呈现完全的化学惰性和生物惰性，以避免机体对材料的植入产生应答而引起不良反应。因此，在1974年第六届国际生物材料研讨会上将生物材料定义为“A biomaterial is a systemically，pharmacologically inert substance designed for implantation within or incorporation with living system（植入活体内或与活体结合而设计的与活体系统不起药物反应的惰性物质）”[1]，要求生物医学材料在活体内呈化学惰性和生物惰性，且不具有药理功能。 随着临床对植入材料的抑菌、消炎、镇痛及其他辅助治疗功能需求的不断增长，组织修复中植入体与特定组织整合、避免植入材料在完成功能后仍长期存在于体内带来不良反应等临床需求日益凸显，载药生物材料、表面活性生物材料、可降解可吸收生物材料等相继出现，生物医学材料的功能特征和适用范围极大扩展。欧洲生物材料学会于1986年将生物材料定义为“A nonviable material used in a device，intended to interact with biological systems（用于医学装置并能与活体系统起作用的非生命材料）”[2]。 在随后的生物医学材料研究与应用进程中，生物医学材料的定义被不断更新，标志着对生物医学材料的认识和理解的持续深化。Black于1992年将生物医学材料描述为“用于取代、修复活体组织的天然或人造材料”，Williams于1999年提出“A material intended to interface with biological system to evaluate，treat，augment，or replace any tissue，organ，or function of the body（生物材料是用以和生物系统结合以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料）”[3]。Agrawal则将生物医学材料定义为“Use implants to rapidly restore organ and/or tissue function，influent the long term viability of implants by better designing the biomaterial-biology interface，and drive the inevitable biological response in desired directions（利用植入材料迅速恢复器官或组织功能，通过优化设计材料-生物作用产生预期的生物学效应）”[4]，关注重点从避免产生机体应答转移到有目的地设计材料与生命系统作用的生物学效应。 尽管生物医学材料的产品种类繁多、应用范围广泛，但其功能特点、应用范畴和作用效应等仍有其共同属性，对生物医学材料的定义也更加清晰。目前被相关领域较为认同的定义是：“生物医学材料是应用于人类疾病预防、诊断、治疗与康复以及病损组织和器官修复、替换及功能重建，能发挥特定的生物功能并产生特定的生物学效应的生物相容性材料。”该定义对生物医学材料的生物相容性的内涵有了极大的丰富与扩展。 1.1.2　生物医学材料分类 生物医学材料种类繁多，产品构成与功能复杂。材料组成涉及无机非金属材料、金属与合金材料、高分子材料、各类复合材料，甚至是生命物质与非生命物质的杂化材料；应用部位涉及感觉和神经系统、心脏和心血管系统、骨骼-关节系统、口腔和颌面系统以及各种软组织修复以及体外循环系统的人工器官等。在生物医学材料的研究和应用中，其分类方法也比较繁杂，常用的分类方法主要包括：按照材料化学组分分类、按照材料获取来源分类、按照材料应用要求分类和按照材料应用部位分类等。 1.1.2.1　按照材料的化学组分分类 按照材料的化学组分，生物医学材料可以分为无机生物医学材料、金属生物医学材料、高分子生物医学材料、复合生物医学材料以及杂化生物医学材料等五种基本类型。 1）无机生物医学材料 无机生物医学材料（inorganic biomedical materials）包括生物玻璃、生物陶瓷、生物玻璃陶瓷和生物碳素材料等无机非金属材料，习惯上统称为生物陶瓷（bioceramics）。绝大多数的无机生物医学材料的化学性能稳定，强度和硬度高，具有良好的生物相容性；也有的在生理环境中表现出能与特定组织形成键合的表面活性，还有的在生理环境中能够发生降解进而被机体所吸收和代谢。 根据其在生物环境下的行为特征，生物陶瓷又可分为惰性生物陶瓷（nearly bioinert ceramics）、表面活性生物陶瓷（surfacial bioactive ceramics）和可降解吸收生物陶瓷（biodegradable and absorbent ceramics）等不同类型。其中，氧化铝陶瓷、氧化锆陶瓷、单相铝酸钙陶瓷和碳素材料等是惰性生物陶瓷的典型代表，在宿主内能维持其物理、化学和力学性能，无毒、非致癌、不致敏且不引起炎症，并长期地维持其生物功能，主要用作骨片、骨螺钉、髋关节等结构-支撑植入体，亦可用作消毒装置、给药装置等非结构-支撑体，还可用于牙科修复材料及药物载体。磷灰石-硅灰石（apatite-wollastonite，AW）生物玻璃、钙镁硅系生物活性陶瓷和羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAp）生物陶瓷等是表面活性生物陶瓷的典型代表，在材料界面上能诱发出特殊生物反应，导致组织与陶瓷材料间形成键合[5]，主要用于脊椎假体、中耳小骨置换、颌面、脊椎和牙槽硬组织修复等。磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）生物陶瓷则是可降解吸收生物陶瓷的典型代表，在生理环境下能逐渐发生降解，降解产物钙离子和磷酸根可为新骨的生成提供丰富的钙磷源，广泛应用于骨缺损修复材料、组织工程支架及药物载体等。 2）金属生物医学材料 金属生物医学材料（metallic biomedical materials）是指医学临床中应用的金属或合金材料。常用的金属生物医学材料主要有：不锈钢、镍基合金、钴基合金、钛及钛合金、镁合金等合金材料及钽、铂等贵金属材料。 由于金属材料具有较高的强度和韧性，尤其是具有良好的可加工性，适用于人体硬组织的修复及各种人工植入体和人工器官如人工关节、骨折内固定器件、血管支架、牙种植体、矫形器件等以及其他人工器官和手术器械构建。但在植入器械的构建中，金属材料耐腐蚀、耐磨损能力较差的问题一直是制约其应用的瓶颈，尤其是在生理环境下易于发生腐蚀，不仅降低材料的机械性能，导致断裂，腐蚀产物还可能对人体产生刺激性和毒性。 3）高分子生物医学材料 高分子生物医学材料（polymeric biomedical materials/biomedical polymers）是医学临床诊断和治疗中使用的高分子材料，亦称为医用高分子材料，是生物医学材料中种类*多、应用*广和用量*大的材料。目前已研究开发的医用高分子材料有数百种，构建的制品有2000多种。 根据高分子生物医学材料在生理环境下的行为特征，可将其划分为可降解高分子医用材料（degradable biomedical polymers）和非降解高分子医用材料（non-degradable biomedical polymers）；而按照其来源又可将其分为天然医用高分子材料（natural biomedical polymers）和合成医用高分子材料（synthetic biomedical polymers）。超高分子量聚乙烯（UHMWPE）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚四氟乙烯（PTFE）、聚丙烯腈（PAN）等是非降解高分子医用材料的典型代表，可用于人体硬组织修复体、人造血管、接触眼镜、医用薄膜、医用黏结剂和管腔制品等；聚乳酸（PLA）、聚碳酸酯（PC）、聚乙二醇酸（PGA）、聚己内酯（PCL）、聚氨基酸[poly(α-amino acid)]等是可降解高分子医用材料的典型代表，广泛应用于人体软硬组织修复体、组织工程支架材料、人造皮肤、手术缝合线、药物缓释载体等。除各种合成高分子生物医学材料外，胶原（collagen）、纤维素（cellulose）和壳聚糖（chitosan，CS）、海藻酸钠（sodium alginate，SA）等天然高分子材料在人体软硬组织修复体、组织工程支架、药物载体等生物医学领域中亦有较多的应用。 4）复合生物医学材料 复合生物医学材料（composite biomedical materials）是指由两种或两种以上不同类型材料或由同类型中不同材料，通过各种方法组合而成的具有生物相容性的材料。随着医学临床对生物医学材料功能要求的不断提高，单一组分的生物医学材料已很难满足医学临床应用的诸多要求，通过复合组分的优化可以使材料的综合性能大幅提升，甚至赋予材料新的功能，因而在生物医学领域中具有广阔的应用前景，这也是生物医学材料发展的方向。 复合生物医学材料多组分复合的目的主要包括材料增强、材料改性及材料功能化等，其复合方式包括表面复合、整体复合及多层复合等不同方式。根据应用目的和性能要求的不同，复合生物医学材料的复合组分及构成方式多种多样。从复合体系来讲，包括有机-有机复合材料、有机-无机复合材料、无机-无机复合材料、无机-金属复合材料等复合体系。如不锈钢或钛合金表面喷涂羟基磷灰石涂层可用作人工骨和人工关节；聚甲基丙烯酸甲酯或超高分子量聚乙烯等用羟基磷灰石陶瓷粉末等增强后可用于制作人工关节或用作骨水泥；磷酸三钙、介孔硅磷酸钙生物活性玻璃粉末等与聚己内酯、聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等复合可作为可降解人骨修复材料或骨组织工程支架；超顺磁氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPMIONPs）表面包覆温敏聚N-异丙基丙烯酰