生物医用陶瓷

第1章绪论 1.1生物医用陶瓷概述及发展史 陶瓷是特定原料经过高温烧结致密化且具有一定使用性能的物品。在古代，陶与瓷是不一样的物品。陶器发明在前，以普通黏土为原料，经900℃左右高温烧制而成。后来中国人发明了瓷器，以瓷土即高岭土（以其发现于江西景德镇高岭乡而得名）为原料，在1000℃以上高温烧制而成。我国先民发明的瓷器和制瓷技术，后经丝绸之路传输到世界各地，是我国对世界文明的伟大贡献之一。起初，陶瓷主要作为一般生活用品和装饰物品等，直到19世纪初期，陶瓷才开始以医学应用为目的用于临床；20世纪60～70年代，陶瓷被特别设计，广泛用于医学，这种陶瓷被称为生物医用陶瓷。 1.1.1　生物医用陶瓷的概念 生物医用陶瓷，简称生物陶瓷，是一类以医用为目的而特别设计的陶瓷，主要用于由疾病、事故等导致的身体部位缺损的修复、重建和替代。按照材料种类及它们与宿主组织间的相互作用性质，生物医用陶瓷可分为生物惰性陶瓷（bioinert ceramics）、生物活性陶瓷（bioactive ceramics），生物活性陶瓷又分为生物可降解（biodegradable）和生物不可降解（non-biodegradable）两种类型。 生物惰性陶瓷是一类在长期植入生理环境中几乎不发生化学变化的陶瓷，活体组织对长期植入的惰性陶瓷植入体是在其周围形成很薄（一般小于几微米）的纤维膜，它们与组织的力学结合是通过组织长入粗糙表面产生的机械嵌合实现的。典型的生物惰性陶瓷包括高纯氧化铝、氧化锆等。由于生物惰性陶瓷优越的生物稳定性、生物相容性和高耐磨损性能，在全髋关节置换中它们主要用于要求低磨损性的关节球。生物活性陶瓷是一类在植入生理环境中能与周围组织形成生物化学键性结合的陶瓷，它们与组织结合的强度能够承载较大的机械力量。通常这种生物化学键合强度高于陶瓷自身或者与其相结合组织的强度。典型的生物活性陶瓷包括羟基磷灰石（hydroxylapatite，HA）和生物活性玻璃（bioactive glass，BG）等。 以后将会了解到，生物惰性和生物活性是一个相对概念，实际上世界上没有一种材料是真正的“惰性材料”。例如，上述生物惰性陶瓷植入体内后在其周围形成的一层纤维组织薄膜，即为“惰性”陶瓷材料所引起的肌体组织和系统的应答与反应。 生物可降解陶瓷是一类植入体内后将发生降解而被周围新生组织替代的陶瓷，其降解产物无毒、可参与组织代谢和/或再生。在其植入体内的降解过程中，通常要求其将降解速率与组织再生速率相匹配，避免生物医用陶瓷植入体降解过快而丧失其性能，导致组织再生修复失败。典型的可降解生物医用陶瓷包括磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）陶瓷、磷酸三钙与羟基磷灰石构成的双相陶瓷、硫酸钙材料等。 1.1.2　生物医用陶瓷发展史 人类利用天然材料修复缺失部位可追溯到远古时代，20世纪30年代考古发现玛雅人大约在公元600年，利用纯珍珠质制作的假牙替代缺失牙，并使其与颚骨紧密融合[1]。虽然17世纪人们就确定了骨、牙的成分为钙磷矿物[2，3]，而直到1771年药物化学家Scheele才证实骨灰中含有磷元素[4]。1786年，“德国地质学之父”Werner首次发现了作为一种矿物的磷灰石（apatite），并以古希腊的阿帕托（apatao）命名，意思为“误导”或“欺骗”，因为它以前被误认为是其他矿物[5]。1797年人们就尝试利用钙磷材料治疗与钙磷相关的疾病，如佝偻病[5]。1807年人工合成缺钙羟基磷灰石（CDHA）的方法被首次报道[6]。1809年，Parr已针对骨的结构、成分、性质和形成机理进行了详细描述[7]。1814年，Davy建立了骨、牙的生物矿化基本原理[8]。1827年德国矿物学家Rose正确地确定了磷灰石的化学成分[5]。1832年化学术语—石灰三元磷酸盐（tribasic phosphate of lime）被引入，即现在的α-TCP和β-TCP[9]。1843年，Percy很可能就合成出了磷酸八钙（OCP）[10]。1847年，Lassaigne首次报道了钙磷盐的溶解试验[11]。1873年，Warington报道了将新沉淀的磷酸三钙水解，成功获得了理想化学计量的羟基磷灰石[12]。1876年，Cravens将钙磷粉末与乳酸混合用于暴露的牙髓组织[13]，这催生了美国怀特公司商品名为石灰乳酸盐（lacto-phosphate of lime）的盖髓剂。1892年，H.Dreesmann首次报道使用熟石膏填充骨缺损部位，这也是*早记载的利用生物陶瓷作为骨替换材料[14]。1920年，Albee和Morrison率先将实验室合成的磷酸三钙用于骨缺失修复，缺失骨间隙两端的骨生长速度和融合优于对照组[15]。 20世纪二三十年代，研究人员利用X射线衍射（XRD）分析发现骨和牙矿物成分的晶体结构与羟基磷灰石的相同，确定二者是同一类材料[16]；也确定了氟磷灰石的结构为羟基磷灰石晶体结构；同期，人们开始将磷酸钙用作骨替换材料来修复骨缺损。1964年，Kay等确定了理想化学配比羟基磷灰石单晶的晶体结构[17]，1965年，LeGeros采用红外光谱和X射线衍射分析晶格常数变化，证实了碳酸根存在于骨和牙矿物以及羟基磷灰石结构中[18]；随后，Elliot和Young报道了阴离子如氟离子和氯离子替代氢氧根也会引起晶格常数变化[19]。生物医用陶瓷更多的临床应用始于20世纪60年代，Smith报道了一种生物医用陶瓷作为骨替代材料[20]；1969年，Levitt等首次报道了利用热等静压将羟基磷灰石制作成不同植入物形态用于缺失部位骨修复[21]；Helmer和Driskell首次将氧化锆陶瓷用于全髋关节置换球头[22]，随后其成为临床应用的主要生物陶瓷材料之一[23]。70年代，Boutin研发了氧化铝全髋关节植入体系[24]。Hulbert等报道了陶瓷在外科临床修复中的应用[25]。1972 年，Hulbert等报道了氧化钙与氧化铝、氧化钛和氧化锆形成的三种复合陶瓷的细胞响应和骨组织长入情况[26]。1973～1976年，Griss、Mittelmeier等将陶瓷髋关节置换引入临床[27，28]，1985年后，氧化锆陶瓷被广泛地应用于骨科关节置换[29，30]。1997年，骨科公司Biolox开始了对氧化铝全髋人工关节进行首次美国食品药品监督管理局（FDA）批准的多中心临床研究[31-33]，BioloxforteTM于1994年上市。陶瓷具有优良的物理、化学和力学性能，如光滑的陶瓷因其化学惰性极少引起组织的不良反应，同时具有优良的耐摩擦性能，使其适合用于骨替换、摩擦表面替换。因此，早期使用的生物医用陶瓷以生物惰性为主，强调陶瓷在生理环境中的相对稳定性。 20世纪60年代以后是生物活性陶瓷蓬勃发展的重要时期，发展了能与组织发生键合的生物活性陶瓷材料。1960年，Selye等将管状商品化生物玻璃植入大鼠皮下，组织学分析显示植入60天后在横膈膜出现了包含骨、软骨及造血系统的组织，展现出材料具有诱导成骨的趋势[34]。1967年，Hench发明了能与活体组织发生键合的生物玻璃，由此产生了生物活性材料的概念，他也因此被称为“生物玻璃之父”。这类陶瓷能与软硬组织形成生物化学键性结合，它们在生理环境中不再是完全稳定的，可发生降解，其降解产物满足生物医用材料的生物相容性要求，并于1985年开始用于临床骨缺损修复[35-38]。1977年，Jarcho等报道了人工合成羟基磷灰石被应用于体内试验，随后证实羟基磷灰石陶瓷是一类生物活性材料[39]。80年代初，Ducheyne等[40]就利用羟基磷灰石内衬多孔外科植入体孔壁促进骨组织长入；1982 年，Kokubo等发明了磷灰石微粒增强的硅灰石玻璃陶瓷（简称A-W玻璃陶瓷），极大地提高了生物玻璃弯曲强度、断裂韧性和弹性模量（又称杨氏模量），使其能够应用于部分承力部位骨缺失替换[41，42]。1987年，de Groot等利用等离子喷涂技术将羟基磷灰石涂覆在金属植入体表面，以改善用于承力部位的金属植入体表面生物活性[43]，随后Furlong和Osborn两位外科医生首次将羟基磷灰石涂层金属植入体应用于临床骨替换[44]。90年代初，张兴栋、Yamasaki和Ripamonti等[45-47]分别独立报道了多孔羟基磷灰石陶瓷的骨诱导现象。2017年，张胜民等采用一个支架（scaffold）同时诱导骨和软骨两种或多种组织的再生[48]，提出了“一个支架，两种组织”（one scaffold，two tissues）的概念。 20世纪70年代初期，中国开始研究生物医用陶瓷，并用于临床。1974年开展了微晶玻璃用于人工关节的研究；1977年氧化铝陶瓷在临床上获得应用[49]；1979 年高纯氧化铝单晶用于临床，以后又有新型生物医用陶瓷材料不断出现，并应用于临床；1991年，张兴栋等在国际上率先提出多孔羟基磷灰石陶瓷的骨诱导性，开辟了材料诱导组织再生新的研究热潮[45]；1993年等离子喷涂羟基磷灰石涂层金属植入体被成功研制，并成功用于临床[50，51]。近年来，生物适配性和材料生物学等新概念被先后提出[52，53]。 21世纪后，硅基生物陶瓷和磷酸盐陶瓷等生物活性陶瓷材料依旧是生物医用陶瓷材料研究的热点，除传统制备工艺外，3D打印技术和纳米技术等先进工艺逐渐被广泛应用于生物医用陶瓷制备；生物医用活性陶瓷材料用于软骨以及软-硬骨组织一体化修复领域也成为目前的研究热点并取得了不错的研究成果。2015年，Multistation推出了全新的3D打印工艺Biocerawax，在3D打印技术中使用特制蜡材料作为黏合剂，进而开发了低成本生物陶瓷3D打印工艺。2017年，中国科学院上海硅酸盐研究所通过3D打印方法制备了有序大孔结构的锰-磷酸三钙（Mn-TCP）生物陶瓷支架，用于骨和软骨组织再生[54]。生物医用陶瓷的应用范围也正在逐步扩大，现不仅仅应用于人工骨、人工关节、人工齿根、骨填充材料、骨置换材料等硬组织修复再生领域，还可应用于皮肤修复、人造心脏瓣膜、人工肌腱、人工血管等领域。 1.1.3　国际生物医用陶瓷会议演变 1988年在日本京都由国际医用陶瓷学会（International Society for Ceramics in Medicine，ISCM）举办了**届ISCM关于生物医用陶瓷的年会，会议论文集收录论文71篇，以后ISCM年会每年举行一次（某一年年会如遇世界生物材料大会举行，则当年年会与之合并举行）。2004年第17届年会在美国新奥尔良举行，收录论文261 篇。2005年第18届年会在日本京都举行，收录论文342 篇。2006年第19届年会在中国成都举行，收录论文349篇，这是ISCM首次在中国举行年会。2007年第20届年会在法国南特举行。2011年第23届年会在土耳其伊斯坦布尔举行，收录论文173篇。2012年第24届年会在日本福冈举行。2018年第30届年会在日本名古屋举行，收录论文46篇。 ISCM年会每年聚焦生物医用陶瓷研究的多个不同热点方向，年会的主要研究领域包括如下多个方面：磷酸钙生物陶瓷、涂层及复合材料、生物活性玻璃及玻璃陶瓷、氧化铝及氧化锆生物陶瓷、磷酸钙骨水泥、无机/有机复合材料、先进制备技术、纳米生物医用陶瓷、生物医用陶瓷掺杂及工艺研究、支架材料及组织工程、药物控释体系、植入体的磨损及固定、表面改性、仿生矿化、体外生物活性评价、细胞-生物医用陶瓷相互作用、生物陶瓷体内稳定性、消毒对生物医用陶瓷的影响、临床前和临床试验研究、生物医用陶瓷在牙科和骨科中的应用等。 1.2生物医用陶瓷的研究范围 随着人类的发展以及科学技术和医学学科的进步，主要开始于20世纪六七十年代，陶瓷被特别设计，广泛用于医学目的，以改善人类生命质量，由此出