中药制药分离过程:工程原理与技术应用

**章中药制药分离过程工程概述 根据《中国科协办公厅关于征集2020重大科学问题和工程技术难题的通知》（科协办函字〔2020〕18号），中华中医药学会在张伯礼院士主持下，开展了有关遴选工作，共征集建议18项，其中前沿科学问题10项，工程技术难题8项。经专家推荐委员会审定，*终遴选前沿科学问题及工程技术难题各3项（《中医杂志》2020年7月22日以“2020年度中医药重大科学问题及工程技术难题”为题发表，下简称难题）。其中与本书直接相关的，即名列“工程技术难题”**位的：“如何加强中药制造高质量发展的中药制药工程技术装备创新关键工程技术”。 该难题的问题背景指出：中药现代化的核心是疗效和质量标准现代化，而中药制药工艺又是影响中药质量*为关键的因素之一，要保证制药工艺合理规范，*重要的因素是制药装备。中药提取、分离、浓缩、干燥、灭菌等制剂技术及装备水平是衡量中药制造业现代化程度的标杆。目前，中药制药过程中普遍存在能耗高、效率低、成分损失多、活性成分转移率低、所得中间体性状不佳等一系列问题。开展中药高效节能降耗关键技术及装备研究不仅具有“资源节约、环境友好”特色，而且也关系到中药产业的健康发展是国务院《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》中明确的优先突破方向。 根据遴选上述难题中所涉及的专家意见，该“工程技术难题”所“面临的关键难点与挑战”有三，本书拟就位列首位的难题中所涉及的“中药制造缺乏制药过程工程原理”“符合中药特点的高效节能制药装备研发”等进行分析，并试图借助膜科学技术等材料化学工程先进研究成果给予破解。 **节中药制药分离过程及其分类概述 一、　分离过程与中药制药分离过程的基本概念 分离科学是以“分离、浓集和纯化物质”作为宗旨的一门学科［1］，它是人类剖析认识自然、充分利用自然、深层开发自然的重要手段。中药由植物、动物和矿物等天然产物构成，不可避免地需要经历中药制药过程“去伪存真，去粗取精”，因而分离是中药制药领域的共性关键技术。根据现代分离科学的理论，可以通过图11对中药制药分离过程进行概念性描述：待分离中药原料以一股或数股物流进入分离装置（提取罐、膜设备、树脂柱、萃取釜等）。对分离装置中的原料施加能量或分离剂（在利用化学能时使用），对混合物各组分所持有的性质差产生作用，使分离得以进行，产生两个以上的产品（目标产物及其伴随产生的副产品或者废弃物）。而由于中药（含复方，下同）化学组成及其多靶点作用机制的复杂性，致使中药制药分离过程的目标产物成为选择及优化中药制药分离过程的重要决定因素，从而也成为中药制药过程工程原理的重要研究内容，其关键问题是如何在中医药理论的指导下，引进现代化学工程理论及信息技术手段，构筑“分离产品”为可体现中药整体治疗作用的“中药药效物质”分离过程工程原理与技术体系。 中药制药分离过程是以中药材为基本原料，以获取中药（单味、复方）药效物质为目标的分离过程。中药制药生产的每一阶段都包括“药效物质与废弃物”“固体与液体”“溶质与溶剂”等一个或若干个混合物的分离操作，其目的是*大限度地保留有效物质，去除无效和有害的物质。中药制药生产过程的混合物包括天然药物和生产过程中形成的混合物，其相态有气相、液相和固相，形成均一的或非均一的物系。制药分离过程就是将一混合物转变组成相互不相同的两种或几种产物的操作。本书主要从广义的角度讨论中药制药分离过程工程原理问题。 二、基于分离体系分子行为原理的分离过程分类学说 为了从科学的角度对中药制药分离过程工程原理进行深入、系统地探索，需要对分离过程进行分类。如何对各种分离方法进行分类，并研究它们之间联系的问题，属于分类学范畴，它是自然科学的一个分支。其本质过程是把表面上看起来似乎毫无联系的一些方法进行归类，找出其内在联系，而该过程本身又会反过来促进新分离方法的问世。目前科学界与工业界所用的分离方法甚多，科学家提出了各自不同的分离分类法，如史春［3］（Strain H H）采用分离对阻力类型的不同进行分类；卡格尔［4］（Karger B L）提出相平衡速率和颗粒大小3种不同类型分离分类方法；吉丁斯［5］（Giddings J C）提出的用场和流的类型不同来进行分类的“场流分类法”；罗恩［6］（Rony P R）则又有其自己的分类方法等。本书主要采用日本学者大矢晴彦提出的分离分类法。 日本分离科学界著名学者大矢晴彦教授采用现象学分类法，基于待分离体系中组分的群体分子所表现出来的物理或化学性质的差异原理，将常见主要用于工业生产中的分离过程大致分为速度差分离、平衡分离、反应分离三类［2］。 1.速度差分离过程：　输入能量，强化特殊梯度场的方法利用重力梯度、压力梯度、温度梯度、浓度梯度、电位梯度等场中，各组分的移动速度差进行分离的方法称为速度差分离操作。当原料是由固体和液体，或是由固体和气体，或是由液体和气体所构成的非均相混合物时，就可以利用力学能量如重力或压力来对它们进行分离。例如，在固液或固气系统中，当固体粒子尺寸较大，处于重力场时短时间内就可以沉下去或是浮上来而实现分离。然而当固体粒子较小，两相密度差又较小时，粒子下沉或上浮的速度会很低，这时就要用到离心力场，甚至超高速离心力场或者过滤材料等来形成移动速度差，才能实现分离。进一步当粒子尺寸小到与分子的大小相当时，还要用到下面要讲的驱动力来强化移动速度的差别，进行分离。把各种速度差分离操作，按所利用的能量及其与场的组合整理分类，列于表1-1中。 能够产生速度差的场，又可以分为中间不存在任何介质的均一空间和存在着某种介质的非均一空间。非均一空间一般指多孔体，其孔径大至毫米，小至分子尺寸，范围很广。由线性高分子和球状粒子所构成的网状结构，在客观上可视为连续的凝胶相，即属于非均一空间。如果网孔被堵住，就变成了固体。这种非均一空间和一般认为应该存在细孔的固体，在狭义上可当作多孔体。尽管这个界限并不清晰，但若能让胶体通过的，就可以认为它是狭义的多孔体。 2.平衡分离过程：　输入能量，使原混合物系形成新的相界面的方法常常使用不互溶的两个相界面上的平衡关系，来对由气体或者液体组成的均相混合物进行分离。通常所见的蒸馏过程，就是利用了下部烧瓶被加热所产生的水蒸气与上部冷凝器冷凝所形成的液相，这两者之间的气液平衡关系，使易挥发组分集于气相，使难挥发组分集于液相，从而将液相均相混合物分离成塔顶的馏出组分与塔底的釜残组分。像这种利用相间平衡关系进行分离的方法称为平衡分离操作。表1-2所列是具有代表性的平衡分离操作。 3.反应分离过程：输入能量，促进反应的方法 利用反应进行分离操作的方法很多。例如，通过调整pH，把溶解于水中的重金属变成氢氧化物的不溶性结晶而沉淀分离的方法；利用离子交换树脂的交换平衡反应的离子交换分离法；通过微生物进行生物反应，将溶解于水中的有机物质（BOD）分离除去的方法等，都可以看作是反应分离操作。表1-3把反应分离操作按反应种类做了分类。大体可以分为利用反应体的分离和不利用反应体的分离。反应体又可以分为再生型反应体，一次性反应体和生物体型反应体。 在对再生型反应体进行再生操作时，要用到再生剂。这时，再生剂在制造时所吸纳的能量就有一部分转移到了反应体上，分离反应时，就会利用到这部分能量。也有用加热的方法来再生反应体的，在这种场合，可以认为反应体再生时所吸收的热能变成了分离所需的能量。 不可逆反应过程中所需要的能量，有来自一次性反应体在制造时所吸收的能量，还有采用其他手段从外部向反应场补充的能量。在生物学反应中，是使用光能或者是原料中所含有机物的资质来推进反应的。不需要反应体而进行反应分离的例子是电化学反应，使用电能作为反应所需的能量。 三、场分离原理与速度差分离过程 在均一的或者是非均一的空间里，制造一个某种驱动力的作用场，使之可以在被分离的物体之间产生移动速度差，从而得到分离，这就是速度差分离过程［2］。 1.产生速度差的场分离原理由上述定义可知，速度差分离是在场（重力梯度、压力梯度、温度梯度、浓度梯度、电位梯度等场）作用下产生的。首先来分析一下施加于场的驱动力是怎样作用于被分离物体的，以及这些物体在移动时所受阻力的情况。 假设直径为、密度为、质量的某球形颗粒，以相对于流体的速度在密度为，黏度为的流体中运动，该粒子的推动力F可为重力、压力、电磁力、弹性力、分子间力等，其强度可用势、梯度等定义。在力F、阻力Ff（粒子前进时为推开流体所遭遇的来自流体的阻力）的双重作用下，其移动速度v可用运动方程式（1-1）来表示： （1-1） 一般情况下，阻力Ff的大小，与球形粒子的投影面积和相对于流体运动时的动能成正比，其比例常数Cf即为阻力系数，于是有： （1-2） 需要说明的是：上述可有效地作用于粒子的力F的种类，和粒子的质量大小密切相关。 亦即，当粒子质量m非常小，且处于原子、分子的尺度范围，那么重力对它们的作用，即使从微观看，也可忽略不计。另外，当粒子的质量较大时，分子间力的作用就可不予考虑。若粒子的质量非常大时，只考虑重力的影响就足够了。这一点对于分析分离所需的能量十分重要。 式（1-2）中，阻力系数Cf是粒子雷诺数的函数。与分离相关的颗粒都比较小，Re数常常小于1，把Re<2的区域定义为斯托克斯区域，其阻力系数与雷诺数的关系可以写为 （1-3） 将式（1-3）代入式（1-2）中，求出斯托克斯区域粒子所受阻力： （1-4） 这就是众所周知的斯托克斯阻力。必须指出的是，式（1-4）成立的前提是：流体被视为连续介质。如果流体像气体那样，在微小尺度下不能被视为连续体，则必须考虑其不连续性。因为当粒子大小与气体分子的平均自由行程相当，甚至更小时，粒子与流体之间就会产生滑动。粒子在运动时所受到的流体阻力就会减小，这时虽因粒子小到可称为微粒，其雷诺数也很小，所受阻力当然应适用于式（1-4）。但要用修正系数Cc来校正粒子在运动时所受到的流体阻力的减小。Cc被称为斯利浦修正系数，或被称为卡宁加姆修正系数。这种情况下，式（1-4）可改写为以下形式： （1-5） 显然Cc＞1。Cc可用一些经验公式来计算，例如： （1-6） 而气体分子的平均自由行程为 （1-7） 式（1-7）中，σ为气体分子的直径；n为单位体积气体的分子数。 当空气作理想气体处理时，其，压力P＝nkT（k是玻耳兹曼常数，其值为1.380×10－23J／K）。于是式（17）改写为 （1-8） 式（1-8）中，T为热力学温度（K），P为压力（Pa）。液体中的卡宁加姆修正系数Cc＝1.0。 根据爱因斯坦的理论，以速度v运动的粒子，其粒径dp与黏度为μf的液体介质的分子尺寸处于同一档级时，粒子所受到的阻力是： （1-9） 式（1-9）与斯托克斯区域粒子所受阻力的表达相同，这就是斯托克斯爱因斯坦公式。 以上是粒子在流体内移动时受到的阻力分析，当粒子以速度v在固体内移动时，会受到来自固体的阻力。这种情况与气体、液体的情况相比要复杂得多。其原因在于：①固体存在的状态是多种多样的，有坚硬的金属钢材，有柔软的高分子物质橡胶，还有近乎液体的丙烯酰胺胶等。②固体可以加工成各种各样的形状。例如，金属筛网，就兼有“固体”与“空间”共存。这种状态下，粒子所受到的阻力可大致分为两部分，即固体和粒子之间的相互作用，以及粒子在空间移动时受到的存在于空间的流体的作用。 2.场分离原理构成场分离技术的要素与强化手段那么怎样将粒子的移动速度更好地适用于分离过程中呢？也就是如何巧妙应用场分离原理，将速度差分离模式构成技术手段，确保分离操作得以高效进行呢？