乌司他丁在危急重症救治中的应用与分析

乌司他丁（ulinastatin, UTI）是从人尿液中提取精制而成的糖蛋白，分子质量为 67 000 Da，能抑制胰蛋白酶、α—糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G 等多种水解酶的活性。UTI分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10 位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功 能。UTI静脉给药半衰期约为40分钟，不与血浆蛋白结合，给药后在肾脏与肝脏迅速 积累，5分钟达到峰值；主要通过肾脏排泄，给药后12 h，通过尿和粪便的排泄率分 别为73.0%和2.3%，72 h达到83.0%和4.1%，30分钟时主要以原形排泄，4 小时尿中 几乎全部为降解产物。 目前全球市场上销售的UTI成品制剂有日本持田制药公司的Miraclid，以及国内 广东天普生化医药股份有限公司的天普洛安，剂型分别为水针和冻干粉针，以下均统 称UTI。现就国内外对该药的基础和临床研究做一简要综述。 1. UTI 的药理作用 1.1　抑制过度的炎症反应：UTI对创伤和疾病状态下释放至血液中的大量水解酶 具有明显的抑制作用，减轻水解酶对正常组织器官的伤害，消除致炎因子，缓解炎症 反应。据报道，UTI对单核/巨噬细胞、中性粒细胞过度释放的炎性介质有抑制作用。 Tani等报道UTI可以明显改善脓毒性休克犬1周存活率。Okano等观察到UTI对脓毒症 动物血流动力学、花生四烯酸级联代谢产物及肺表面活性物质有改善趋势。Htwe等在 盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导革兰阴性（G—）菌败血症小鼠中观察到脂质过氧化反应 明显减弱。 1.2　改善循环与器官灌注：UTI可阻断缺血/再灌注时钙超载所致的磷脂酶激活 途径，保护细胞膜；抑制内皮细胞黏附分子表达的过度升高，改善白细胞嵌塞所引发 的毛细血管堵塞、血管通透性增加等病理变化；抑制炎症反应所致前列腺素H2合酶— 2（PHS—2）表达过度升高，降低血栓素B2（TXB2）浓度，维持内源性血管活性物质 的平衡。UTI还能抑制心肌抑制因子（MDF）的生成，减少脏器缺血。 1 乌司他丁在急危重症临床应用的进展景炳文 004 乌司他丁在急危重症救治中的应用与分析 1.3　对组织器官的保护作用：UTI能抑制由水解酶、过度炎症反应、缺血和缺氧 等造成的对健康组织细胞的损害，显示了确切的脏器保护作用。 1.3.1　保护心肌细胞，减轻缺血/再灌注损伤：Cao等在兔心脏温血灌注模型中研 究了UTI对心肌的保护作用，结果显示UTI组心肌收缩性改善，冠状动脉（冠脉）内 皮损伤减轻。Masuda等报道，UTI能抑制心肌细胞线粒体氧化磷酸化能力的减弱，维 持线粒体功能，较快恢复细胞能量供应。 1.3.2　保护脑细胞，减少脑细胞凋亡：Nagai 等报道，UTI能减少缺血对运动神经 传导速率（MNCV）的影响，并能抑制延迟性神经细胞死亡。国内学者亦观察到使用 UTI预防和治疗能减轻脑组织水肿，阻止脑细胞凋亡。 1.3.3　保护肺脏，维持呼吸功能：Ito等报道，UTI对急性肺损伤（ALI）大鼠 肺部肿瘤坏死因子—α（TNF—α）、髓过氧化物酶（MPO）水平的急剧升高具有一定的 抑制作用，能明显改善肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿以及出血症状。动物实验表明， UTI对脓毒症诱导的ALI/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）具有明显的改善作用，能减 少炎性细胞激活，降低肺湿重/ 干重比值，维持血氧分压。 1.3.4　保护肾脏，维持肾小管和肾小球的功能：Nakakuki等报道，UTI对庆大霉 素诱导的肾脏生化及组织学变化有改善作用，并呈剂量依赖性，使用5天后肾损伤减 轻了45% ～ 80%。UTI对缺血损伤肾脏细胞的线粒体也有保护作用，有利于再灌注后 离子泵功能恢复。 1.3.5　保护肝脏，抑制转氨酶升高：UTI能抑制缺血/ 再灌注所致的丙氨酸转氨酶 （ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，减轻肝组织瘀血。 1.3.6　保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌移位：杨连粤等报道，经UTI干预的脓毒 症大鼠小肠上皮细胞水肿减轻，细胞排列整齐，线粒体清晰可见，肠黏膜通透性的增 高受到明显抑制，故认为UTI保护肠黏膜屏障的机制可能与其抑制肠黏膜和全身循环 中过量的炎症介质、氧自由基及某些酶的产生有关。 1.3.7　对免疫功能的影响：静脉注射UTI能抑制手术刺激导致的小白鼠脾脏产生 抗体细胞数，以及腹腔内巨噬细胞对羊红血球的吞噬率降低，能提高腹腔接种致死剂 量变形杆菌小白鼠的存活率。临床经验显示，UTI对手术后各项免疫指标下降表现出 了明显的抑制作用，有利于机体免疫力的恢复。 2. UTI 的临床应用 2.1　全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）：SIRS和 MODS时常存在低血压与氧利用障碍、心肌抑制、内皮细胞肿胀、血管通透性增加、 血液高凝、微血栓形成等病理生理变化，*终造成对心、肺、脑、肾、肝等重要脏器 的损伤，是临床急危重症患者的主要致死原因，现已成为全球急救医学研究的热点。 Damas等报道，SIRS和MODS时血浆TNF—α白细胞介素—1β（IL—1β）、IL—6 和IL—8 等 理论篇005 促炎细胞因子水平的升高与死亡相关。临床上观察到，MODS患者使用UTI后，TNF— α、IL—1β、IL—6水平与对照组相比均显著降低，SIRS患者临床症状、MODS的发生 率、住重症监