简明药物化学(原著第6版)

第1章 药物和药物作用靶标：总论 1 1.1 什么是药物？ 1 1.2 药物靶标 3 1.2.1 细胞结构 3 1.2.2 分子水平的药物靶标 4 1.3 分子间相互作用 5 1.3.1 静电相互作用或离子键 5 1.3.2 氢键 5 1.3.3 范德华相互作用 7 1.3.4 偶极-偶极和离子-偶极相互作用 8 1.3.5 排斥相互作用 9 1.3.6 水的角色和疏水相互作用 9 1.4 药物代谢动力学和药物 10 1.5 药物的分类 11 1.5.1 根据药理作用分类 11 1.5.2 根据化学结构分类 11 1.5.3 根据靶标系统分类 11 1.5.4 根据靶标分子分类 11 1.6 药物和药品的命名 11 习题 12 拓展阅读 13 A部分 药物靶标，药效学和药物代谢动力学 第2章 蛋白质的结构和功能 16 2.1 蛋白质的一级结构 16 2.2 蛋白质的二级结构 17 2.2.1 α-螺旋 18 2.2.2 β-折叠片层 18 2.2.3 β-转角 19 2.3 蛋白质的三级结构 19 2.3.1 共价键：二硫键 20 2.3.2 离子键或静电键 21 2.3.3 氢键 21 2.3.4 范德华相互作用和疏水相互作用 21 2.3.5 键合相互作用的相对重要性 22 2.3.6 平面肽键的作用 23 2.4 蛋白质的四级结构 23 2.5 翻译和翻译后修饰 24 2.6 蛋白质组学 25 2.7 蛋白质的功能 26 2.7.1 结构蛋白 26 2.7.2 转运蛋白 26 2.7.3 酶和受体 27 2.7.4 其他蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用 27 习题 28 拓展阅读 28 第3章 酶和酶抑制剂 29 3.1 酶作为催化剂 29 3.2 酶如何催化反应？ 30 3.3 酶的活性位点 30 3.4 底物与活性位点的结合 31 3.5 酶的催化作用 31 3.5.1 结合相互作用 32 3.5.2 酸碱催化 33 3.5.3 亲核基团 33 3.5.4 过渡态的稳定性 34 3.5.5 辅因子 35 3.5.6 酶的命名和分类 36 3.5.7 酶与遗传多态性 37 3.6 酶的调节 37 专栏3.1 一氧化氮对酶的外部调控 39 3.7 同工酶 39 3.8 酶动力学 40 3.8.1 米氏方程（Michaelis-Menten equation） 40 3.8.2 Lineweaver-Burk图 41 3.9 作用于酶活性位点的抑制剂 42 3.9.1 可逆抑制剂 42 专栏3.2 防冻剂中毒的治疗方法 43 3.9.2 不可逆抑制剂 44 专栏3.3 治疗肥胖症的不可逆抑制剂 45 3.10 作用于变构结合位点的抑制剂 45 3.11 反竞争性抑制剂与非竞争性抑制剂 45 3.12 过渡态类似物：肾素抑制剂 46 3.13 自杀底物 47 专栏3.4 自杀底物 48 3.14 抑制剂的同工酶选择性 49 专栏3.5 设计具有同工酶选择性的药物 49 3.15 作为药物使用的酶抑制剂 50 3.15.1 用作抗菌药的酶抑制剂 50 3.15.2 用作抗病毒药的酶抑制剂 50 3.15.3 用于自身酶的酶抑制剂 51 专栏3.6 毒素对酶的作用 51 3.15.4 酶调节剂 52 3.16 酶动力学 53 3.16.1 Lineweaver-Burk图 53 专栏3.7 激酶抑制剂 53 3.16.2 抑制剂的比较 55 习题 55 拓展阅读 58 第4章 受体，激动剂和拮抗剂 59 4.1 受体的作用 59 4.2 神经递质和激素 61 4.3 受体类型及亚型 62 4.4 受体的激活 62 4.5 结合位点的形状改变 63 4.6 离子通道受体 64 4.6.1 概述 64 4.6.2 结构 65 4.6.3 门控 66 4.6.4 配体门控和电压门控离子通道 67 4.7 G蛋白偶联受体 67 4.7.1 概述 67 4.7.2 结构 68 4.7.3 视紫红质样受体家族 69 4.7.4 G蛋白偶联受体的二聚化 70 4.8 激酶受体 70 4.8.1 概述 70 4.8.2 酪氨酸激酶受体的结构 71 4.8.3 酪氨酸激酶受体的激活机制 71 4.8.4 酪氨酸激酶受体作为药物研发中的靶标 72 4.9 细胞内受体 74 4.10 受体活性的调节 74 4.11 遗传多态性与受体 75 4.12 受体作为药物靶标的概述 75 4.13 激动剂的设计 75 4.13.1 结合基团 76 4.13.2 结合基团的位置 77 4.13.3 分子的大小和形状 78 4.13.4 其他设计策略 78 4.13.5 药物效应动力学和药物代谢动力学 79 专栏4.1 意料之外的激动剂 79 4.13.6 激动剂的例子 79 4.13.7 变构调节剂 79 4.14 拮抗剂的设计 80 4.14.1 拮抗剂与结合位点的作用 80 专栏4.2 雌二醇和雌激素受体 82 4.14.2 作用于结合位点之外的拮抗剂 83 4.15 部分激动剂 84 4.16 反向激动剂 86 4.17 脱敏作用和敏化作用 86 4.18 耐受性和依赖性 87 4.19 受体的类型和亚型 88 4.20 亲和力、效能和效价 90 习题 92 拓展阅读 93 第5章 受体与信号转导 95 5.1 G蛋白偶联受体的信号转导通路 95 5.1.1 受体-配体复合物与G蛋白的相互作用 95 5.1.2 涉及α亚基的信号转导通路 96 5.2 涉及G蛋白与腺苷酸环化酶的信号转导通路 97 5.2.1 通过αs激活腺苷酸环化酶 97 5.2.2 蛋白激酶A的激活 98 5.2.3 Gi蛋白 99 5.2.4 关于涉及cAMP的信号级联的一般观点 99 5.2.5 βγ-二聚体的作用 100 5.2.6 磷酸化 100 5.3 涉及G蛋白和磷脂酶Cβ的信号转导 101 5.3.1 G蛋白对磷脂酶Cβ的作用 101 5.3.2 第二信使的作用：二酰甘油 102 5.3.3 第二信使的作用：肌醇三磷酸 103 5.3.4 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的再合成 103 5.4 涉及激酶受体的信号转导 104 5.4.1 信号蛋白与酶的激活 104 5.4.2 MAPK信号转导途径 105 5.4.3 激酶受体激活鸟苷酸环化酶 106 5.4.4 JAK-STAT信号转导途径 106 5.4.5 PI3K/Akt/mTOR信号转导途径 107 5.5 刺猬（hedgehog）信号通路 108 习题 109 拓展阅读 109 第6章 核酸作为药物靶标 111 6.1 DNA的结构 111 6.1.1 DNA的一级结构 111 6.1.2 DNA的二级结构 112 6.1.3 DNA的三级结构 114 6.1.4 染色质 115 6.1.5 遗传多态性与个性化医疗 116 6.2 核糖核酸与蛋白质合成 116 6.2.1 RNA的结构 116 6.2.2 转录与翻译 117 6.2.3 核小RNA 119 6.2.4 RNA的调节作用 120 6.3 遗传性疾病 120 6.4 分子生物学和基因工程 121 6.5 作用于DNA的嵌入剂 123 6.6 拓扑异构酶毒剂：非嵌入 125 6.7 烷化剂和金属化试剂 126 6.7.1 氮芥类 127 6.7.2 亚硝基脲 128 6.7.3 白消安 129 6.7.4 顺铂 129 6.7.5 达卡巴嗪和丙卡巴肼 129 6.7.6 丝裂霉素C 130 6.8 链剪切剂 131 6.9 链终止剂 132 6.10 基因转录的控制 133 6.11 作用于RNA上的药物 134 6.11.1 结合于核糖体上的药物 134 6.11.2 反义治疗 134 习题 136 拓展阅读 137 第7章 其他药物靶标 139 7.1 转运蛋白作为药物靶标 139 7.2 结构蛋白作为药物靶标 139 7.2.1 病毒结构蛋白作为药物靶标 140 专栏7.1 作用于转运蛋白的抗抑郁药物 140 7.2.2 微管蛋白作为药物靶标 140 7.3 生物合成结构单元作为药物靶标 142 7.4 生物合成过程作为药物靶标：链终止剂 143 7.5 蛋白质-蛋白质相互作用 143 专栏7.2 靶向转录因子-蛋白相互作用辅激活剂 144 7.6 脂质作为药物靶标 147 7.6.1 “隧道分子” 147 7.6.2 离子载体 149 7.6.3 膜连接物和锚 151 7.7 糖类作为药物靶标 151 7.7.1 糖组学 151 7.7.2 抗原和抗体 153 7.7.3 环糊精 153 专栏7.3 环糊精作为药物清除剂 153 习题 155 拓展阅读 155 第8章 药物代谢动力学及相关研究 156 8.1 药物作用的三个阶段 156 8.2 口服活性药物的典型体内历程 156 8.3 药物吸收 157 8.4 药物分布 159 8.4.1 血液供应的分布 159 8.4.2 组织分布 159 8.4.3 细胞分布 159 8.4.4 其他分布因素 159 8.4.5 血脑屏障 160 8.4.6 胎盘屏障 160 8.4.7 药物-药物相互作用 160 8.5 药物代谢 161 8.5.1 Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢 161 8.5.2 细胞色素P450酶催化的Ⅰ相转化 162 8.5.3 黄素单加氧酶催化Ⅰ相代谢转化 164 8.5.4 其他酶催化的Ⅰ相转化 164 8.5.5 Ⅱ相转化 165 8.5.6 代谢稳定性 167 专栏8.1 抗病毒药物的代谢 168 8.5.7 首过效应 170 8.6 药物排泄 170 8.7 药物给药途径 171 8.7.1 口服给药 171 8.7.2 通过黏膜吸收 171 8.7.3 直肠给药 172 8.7.4 局部给药 172 8.7.5 吸入给药 172 8.7.6 注射给药 172 8.7.7 植入给药 173 8.8 药物剂量 174 8.8.1 药物半衰期 174 8.8.2 稳态浓度 175 8.8.3 药物耐受性 175 8.8.4 生物利用度 175 8.9 剂型 176 8.10 药物递送 176 习题 178 拓展阅读 179 B部分 药物的发现、设计与开发 第9章 药物发现：寻找先导化合物 183 9.1 选择疾病 183 9.2 选择药物靶标 183 9.2.1 药物靶标 183 9.2.2 寻找药物靶标 184 专栏9.1 近期发现的药物靶标：胱天蛋白酶 184 9.2.3 物种间靶标的特异性和选择性 185 9.2.4 体内靶标的特异性和选择性 185 9.2.5 靶向特定器官和组织的药物 186 9.2.6 困难 186 专栏9.2 选择特定靶标时的陷阱 186 9.2.7 多靶标药物 187 专栏9.3 早期毒性试验 187 9.3 确定生物活性 189 9.3.1 生物活性测定方法的选择 189 9.3.2 体外试验 189 9.3.3 体内试验 190 9.3.4 试验的可靠性 190 9.3.5 高通量筛选 190 9.3.6 核磁共振筛选 191 9.3.7 亲和力筛选 192 9.3.8 表面等离子体共振 192 9.3.9 闪烁迫近分析法 192 9.3.10 等温滴定量热法 193 9.3.11 虚拟筛选 193 9.4 发现先导化合物 193 9.4.1 天然产物筛选 194 9.4.2 民间传统医疗 196 9.4.3 合成化合物库筛选 197 9.4.4 现有药物 197 专栏9.4 副反应选择性优化（SOSA） 199 9.4.5 从天然配体或调节剂出发 199 专栏9.5 天然配体作为先导化合物 200 9.4.6 组合与平行合成 201 9.4.7 先导化合物的计算机辅助设计 201 9.4.8 机缘巧合和有准备的头脑 201 专栏9.6 偶然发现先导化合物的例子 202 9.4.9 基于结构数据库进行计算机虚拟筛选 203 9.4.10 基于片段的先导化合物发现 203 专栏9.7 NMR波谱在寻找先导化合物中的应用 204 专栏9.8 原位点击化学 205 9.4.11 先导化合物的理化性质 205 9.5 分离和纯化 206 9.6 结构测定 206 9.7 草药 206 习题 207 拓展阅读 208 第10章 药物设计：优化靶标相互作用 210 10.1 构效关系 210 10.1.1 醇和酚的结合作用 211 10.1.2 芳环的结合作用 212 10.1.3 烯烃的结合作用 212 10.1.4 酮和醛的结合作用 213 10.1.5 胺的结合作用 213 10.1.6 酰胺的结合作用 214 10.1.7 季铵盐的结合模式 215 10.1.8 羧酸的结合模式 216 10.1.9 酯的结合模式 217 10.1.10 烷基卤化物和芳基卤化物的结合模式 217 10.1.11 硫醇和醚的结合模式 218 10.1.12 其他官能团的结合模式 218 10.1.13 烷基与碳骨架的结合模式 218 10.1.14 杂环的结合模式 218 10.1.15 电子等排体 220 10.1.16 测试流程 221 10.1.17 药物优化中的SAR 221 10.2 药效团的鉴定 221 10.3 药物优化：药物设计策略 223 10.3.1 取代基的变化 223 10.3.2 结构的拓展 226 专栏10.1 通过拓展策略将酶底物转化为抑制剂 227 10.3.3 链的延长与缩短 228 10.3.4 环的扩张与收缩 228 10.3.5 环的变化 229 10.3.6 环的融合 230 10.3.7 电子等排体和生物电子等排体 230 10.3.8 结构的简化 232 专栏10.2 简化 233 10.3.9 结构的刚性化 234 专栏10.3 药物设计中的刚性化策略 235 10.3.10 构象限制 236 10.3.11 基于结构的药物设计和分子模拟 236 专栏10.4 克唑替尼：基于结构的药物设计 237 10.3.12 通过核磁共振光谱进行药物设计 238 10.3.13 运气和灵感 238 10.3.14 设计能和多个靶标相互作用的药物 238 习题 240 拓展阅读 242 第11章 药物设计：药物的优化过程 243 11.1 优化亲水/疏水性 243 11.1.1 通过掩盖极性官能团来减少极性 244 11.1.2 通过增加或者减少极性官能团来改变极性 244 11.1.3 通过改变疏水基团来改变极性 244 11.1.4 通过改变N-烷基取代基改变pKa 245 11.1.5 通过改变芳香取代基来改变pKa 245 11.1.6 极性基团的生物电子等排体 245 专栏11.1 使用生物电子等排体来促进吸收 246 11.2 增加药物的化学稳定性和对酶的代谢稳定性 246 11.2.1 通过空间位阻保护 246 11.2.2 生物电子等排体的电性效应 246 11.2.3 空间位阻和电性优化 247 11.2.4 代谢阻滞 247 11.2.5 去除或替换代谢敏感的基团 248 11.2.6 基团转移 248 11.2.7 环变换和环取代 249 11.3 增强药物的代谢稳定性 249 11.3.1 引入对代谢敏感的基团 250 11.3.2 自毁药物 250 专栏11.2 缩短药物的作用时间 250 11.4 靶向药物 251 11.4.1 靶向肿瘤细胞： “寻找并摧毁”的药物 251 11.4.2 靶向胃肠道感染 251 11.4.3 靶向外周系统而不影响中枢神经系统 251 11.4.4 通过细胞膜连接物进行靶向 252 11.5 减小毒性 252 专栏11.3 鉴别和替换潜在的毒性基团 253 11.6 前药 254 11.6.1 使用前药策略来提高透膜性 254 专栏11.4 改变前药中酯的类型 254 11.6.2 利用前药来延长药物的作用时间 255 11.6.3 使用前药来掩盖药物的毒性和副作用 256 专栏11.5 使用前药来掩盖毒性和副作用 257 11.6.4 使用前药来降低水溶性 257 11.6.5 使用前药来增加水溶性 258 专栏11.6 使用前药来提高水溶性 258 11.6.6 使用前药来使药物具有靶向性 258 11.6.7 使用前药来提高化学稳定性 259 11.6.8 通过外部影响来激活的前药—休眠药物 259 11.7 药物联用 260 11.7.1 “哨兵”药物 260 11.7.2 限定药物的作用区域 260 11.7.3 增加吸收 260 11.8 用作药物的内源性物质 261 11.8.1 神经递质 261 11.8.2 天然激素、多肽和蛋白质 261 11.8.3 抗体 263 11.9 药物设计中的肽和拟肽 264 11.9.1 拟肽 264 11.9.2 肽类药物 266 11.10 寡聚核苷酸的药物应用 267 习题 268 拓展阅读 269 第12章 新药上市 270 12.1 临床前和临床试验 270 12.1.1 毒性试验 270 12.1.2 药物代谢研究 272 专栏12.1 药物代谢研究与药物设计 272 12.1.3 药理学、制剂和稳定性试验 273 12.1.4 临床试验 273 12.2 专利申请及监管事务 277 12.2.1 专利 277 12.2.2 监管事务 278 12.3 化学开发和工艺改进 280 12.3.1 化学开发 280 专栏12.2 艾巴佐坦的合成 282 12.3.2 工艺开发 282 专栏12.3 ICI D7114的合成 282 12.3.3 候选药物的选择 284 12.3.4 天然产物 284 习题 285 拓展阅读 285 C部分 药物化学特定主题 第13章 拟胆碱药、抗胆碱药和抗胆碱酯酶药物 288 13.1 外周神经系统 288 13.2 外周神经系统的运动神经 289 13.2.1 躯体运动神经系统 289 13.2.2 自主运动神经系统 289 13.2.3 肠神经系统 290 13.2.4 运动神经传输异常 290 13.3 胆碱能系统 290 13.3.1 胆碱能信号系统 290 13.3.2 突触前控制系统 291 13.3.3 共递质 292 13.4 胆碱受体激动剂 292 13.5 乙酰胆碱：结构、构效关系以及与受体的结合 293 13.6 乙酰胆碱的不稳定性 295 13.7 乙酰胆碱类似物的设计 295 13.7.1 空间位阻屏蔽 295 13.7.2 电性效应 296 13.7.3 结合立体位阻和电性效应 296 13.8 胆碱受体激动剂的临床应用 296 13.8.1 毒蕈碱受体激动剂 296 13.8.2 烟碱受体激动剂 297 13.9 毒蕈碱受体拮抗剂 297 13.9.1 毒蕈碱受体拮抗剂的活性和用途 297 13.9.2 M受体拮抗剂 298 专栏13.1 M受体拮抗剂的临床应用 302 专栏13.2 M受体拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病 302 13.10 烟碱受体拮抗剂 303 13.10.1 烟碱受体拮抗剂的应用 303 13.10.2 烟碱类拮抗剂 303 13.11 受体结构 307 13.12 抗胆碱酯酶药物和乙酰胆碱酯酶 307 13.12.1 抗胆碱酯酶药物的作用 307 13.12.2 乙酰胆碱酯酶的结构 308 13.12.3 乙酰胆碱酯酶的活性位点 308 13.13 抗胆碱酯酶药物 311 13.13.1 氨基甲酸酯类 311 13.13.2 有机磷类 312 13.14 解磷定：一种有机磷解毒剂 314 13.15 抗胆碱酯酶药物作为“聪明药物” 315 13.15.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 315 13.15.2 作用于乙酰胆碱酯酶的双重作用药物 316 13.15.3 作用于毒蕈碱M2受体和乙酰胆碱酯酶的多靶标药物 317 专栏13.3 蛇足石杉与石杉碱甲 319 习题 319 拓展阅读 320 第14章 作用于肾上腺素能神经系统的药物 321 14.1 肾上腺素能神经系统 321 14.1.1 外周神经系统 321 14.1.2 中枢神经系统 321 14.2 肾上腺素受体 322 14.2.1 肾上腺素受体分类 322 14.2.2 受体分布 322 专栏14.1 肾上腺素能药物的临床应用 323 14.3 肾上腺素受体的内源性激动剂 323 14.4 儿茶酚胺的生物合成 323 14.5 儿茶酚胺的代谢 324 14.6 神经传导 324 14.6.1 神经传导过程 324 14.6.2 共递质 324 14.6.3 突触前受体和控制 325 14.7 药物靶标 325 14.8 肾上腺素受体结合位点 326 14.9 构效关系 327 14.9.1 儿茶酚胺的重要结合基团 327 14.9.2 对α和β受体的选择性 328 14.10 肾上腺素受体激动剂 329 14.10.1 广义的肾上腺素受体激动剂 329 14.10.2 α1、α2、β1和β3受体激动剂 329 14.10.3 β2受体激动剂和哮喘的治疗 330 专栏14.2 沙丁胺醇的合成 331 14.11 肾上腺素受体拮抗剂 333 14.11.1 广泛的α/β受体阻断剂 333 14.11.2 α受体阻断剂 333 14.11.3 用作心血管药物的β受体阻断剂 334 专栏14.3 芳氧基丙醇胺的合成 335 专栏14.4 β受体阻断剂的临床应用 337 14.12 其他影响肾上腺素信号转导的药物 338 14.12.1 影响肾上腺素生物合成的药物 338 14.12.2 抑制去甲肾上腺素摄取到储存囊泡的药物 339 14.12.3 影响从突触囊泡释放去甲肾上腺素的药物 339 14.12.4 突触前神经元去甲肾上腺素重摄取抑制剂 339 14.12.5 抑制代谢酶类 341 习题 342 拓展阅读 343 第15章 阿片类镇痛药 344 15.1 阿片的历史 344 15.2 吗啡的作用原理 344 15.2.1 吗啡的分离 344 15.2.2 结构与性质 345 15.3 构效关系 345 专栏15.1 吗啡的临床应用 345 15.4 吗啡的分子靶标：阿片受体 347 15.5 吗啡：药效学和药动学 348 15.6 吗啡类似物 350 15.6.1 取代基的变化 350 15.6.2 药物的拓展 350 专栏15.2 N-烷基化吗啡衍生物的合成 351 15.6.3 药物结构剖析性简化 352 15.6.4 刚性化 355 专栏15.3 阿片类药物作为抗腹泻剂 355 专栏15.4 维诺醇类的合成 357 15.7 激动剂和拮抗剂 358 15.8 内源性阿片肽和阿片类药物 359 15.8.1 内源性阿片肽 359 专栏15.5 阿片类药物和其对阿片受体影响的比较 360 15.8.2 脑啡肽和δ受体选择性阿片类药物的类似物 361 专栏15.6 纳曲吲哚的设计 362 15.8.3 脑啡肽的结合理论 362 15.8.4 肽酶抑制剂 363 15.8.5 内源性吗啡 363 15.9 未来前景 364 15.9.1 “信息-地址”概念 364 15.9.2 受体二聚体 364 15.9.3 选择性阿片类激动剂与多靶标阿片类药物 365 15.9.4 作用于外周神经系统的阿片类药物 365 15.10 案例研究：纳呋拉啡的设计 366 习题 367 拓展阅读 368 第16章 抗溃疡药物 369 16.1 消化性溃疡 369 16.1.1 定义 369 16.1.2 病因 369 16.1.3 治疗 369 16.1.4 胃酸的释放 370 16.2 组胺H2受体拮抗剂 370 16.2.1 组胺和组胺受体 371 16.2.2 寻找先导化合物 372 16.2.3 先导化合物的发展：螯形键合理论 375 16.2.4 从部分激动剂到拮抗剂：布立马胺的发展 376 16.2.5 甲硫米特的开发 377 16.2.6 西咪替丁的开发 379 专栏16.1 西咪替丁的合成 380 16.2.7 西咪替丁 381 16.2.8 西咪替丁类似物的研究 381 16.2.9 组胺H2受体拮抗剂的进一步研究 385 16.2.10 组胺H1、H2受体拮抗剂的对比 386 16.2.11 组胺H2受体和H2受体拮抗剂 387 16.3 质子泵抑制剂 387 16.3.1 壁细胞与质子泵 388 16.3.2 质子泵抑制剂 388 16.3.3 质子泵抑制剂的作用机制 389 16.3.4 质子泵抑制剂的代谢 390 16.3.5 奥美拉唑和艾司奥美拉唑的设计 390 专栏16.2 奥美拉唑和艾司奥美拉唑的合成 392 16.3.6 其他质子泵抑制剂 393 16.4 幽门螺杆菌和抗菌药的应用 394 16.4.1 幽门螺杆菌的发现 394 16.4.2 幽门螺杆菌的治疗 394 16.5 传统中药的治疗 395 习题 395 拓展阅读 396 第17章 心血管疾病治疗药物 397 17.1 简介 397 17.2 心血管系统 397 17.3 影响RAAS系统活动的抗高血压药 399 17.3.1 简介 399 17.3.2 肾素抑制剂 400 17.3.3 ACE抑制剂 400 17.3.4 血管紧张素受体拮抗剂 401 17.3.5 盐皮质激素受体拮抗剂 404 17.3.6 双重作用剂 404 17.4 内皮素受体拮抗剂作为抗高血压药 404 17.4.1 内皮素和内皮素受体 404 17.4.2 内皮素受体拮抗剂 404 17.4.3 双重作用剂 405 17.5 血管扩张剂 406 17.5.1 可溶性鸟苷酸环化酶的调节剂 406 17.5.2 5型磷酸二酯酶抑制剂 408 17.5.3 脑啡肽酶抑制剂 409 17.5.4 前列环素受体激动剂 409 17.5.5 各种血管扩张剂 410 17.6 钙离子通道阻滞剂 410 17.6.1 简介 410 17.6.2 二氢吡啶类 411 专栏17.1 二氢吡啶类的合成 413 17.6.3 苯基烷基胺类 413 17.6.4 苯并硫氮杂 类 414 17.7 Funny离子通道抑制剂 414 17.8 调脂药 415 17.8.1 他汀类药物 415 17.8.2 贝特类药物 416 17.8.3 双重和泛PPAR激动剂 417 17.8.4 反义药物 418 17.8.5 转运蛋白抑制剂 418 17.8.6 抗体作为降脂剂 419 17.9 抗血栓药 419 17.9.1 抗凝血药 419 17.9.2 抗血小板药 422 17.9.3 纤维蛋白溶解药 424 习题 425 拓展阅读 425 第18章 抗菌药物 428 18.1 抗菌药物的历史 428 18.2 细菌细胞 430 18.3 抗菌药物的作用机制 430 18.4 抑制细胞代谢的抗菌药物（抗代谢药物） 431 18.4.1 磺胺类药物 431 专栏18.1 降低磺胺类似物的毒性 432 专栏18.2 治疗肠道感染 433 18.4.2 其他抗代谢药物的例子 434 18.5 抑制细胞壁合成的抗菌药物 435 18.5.1 青霉素类 435 专栏18.3 苄青霉素和苯氧甲基青霉素的临床应用 437 专栏18.4 铜绿假单胞菌 440 专栏18.5 异唑青霉素 445 专栏18.6 β-内酰胺酶耐受的青霉素的临床应用 446 专栏18.7 氨苄西林的前药 447 专栏18.8 广谱青霉素的临床应用 448 18.5.2 头孢菌素 450 专栏18.9 3-甲基头孢菌素的合成 453 专栏18.10 头孢菌素的临床应用 455 18.5.3 其他β-内酰胺类抗生素 456 18.5.4 β-内酰胺酶抑制剂 457 专栏18.11 各种的β-内酰胺类抗生素的临床应用 458 18.5.5 其他抑制细菌细胞壁生物合成的药物 460 专栏18.12 D-环丝氨酸、杆菌肽和万古霉素的临床应用 465 18.6 作用于质膜结构的抗菌药物 465 18.6.1 缬氨霉素和短杆菌肽A 465 18.6.2 多黏菌素B 465 18.6.3 “杀手”纳米管 466 18.6.4 环脂肽 466 专栏18.13 作用于质膜药物的临床应用 466 18.7 通过抑制蛋白质合成的翻译过程来抑制细菌生长的抗菌药物 467 18.7.1 氨基糖苷类 467 专栏18.14 氨基糖苷类药物的临床应用 469 18.7.2 四环素 469 18.7.3 氯霉素 472 专栏18.15 四环素类药物和氯霉素的临床 应用 473 18.7.4 大环内酯类 473 18.7.5 林可酰胺类 475 18.7.6 链阳菌素类 475 18.7.7 唑烷酮类 475 18.7.8 截短侧耳素类 476 专栏18.16 大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素类、唑烷酮类和截短侧耳素类药物的临床应用 477 18.8 作用于核苷酸转录和复制阶段的药物 477 18.8.1 喹诺酮类和氟喹诺酮类 477 专栏18.17 环丙沙星的合成 479 专栏18.18 喹诺酮类和氟喹诺酮类抗生素的临床应用 479 18.8.2 氨基吖啶类 480 18.8.3 利福霉素类 480 18.8.4 硝基咪唑类和呋喃妥因 480 18.8.5 细菌RNA聚合酶的抑制剂 480 18.9 其他抗菌药物 481 专栏18.19 利福霉素类和其他类药物的临床应用 482 18.10 药物耐药性 482 18.10.1 突变产生的耐药性 483 18.10.2 遗传信息转移产生的耐药性 483 18.10.3 影响耐药性的其他因素 483 18.10.4 未来的发展 484 专栏18.20 有机砷作为抗寄生虫药 486 习题 487 拓展阅读 488 第19章 抗病毒药物 489 19.1 病毒及病毒类疾病 489 19.2 病毒的结构 490 19.3 病毒的生命周期 490 19.4 疫苗接种 492 19.5 抗病毒药物：基本原则 492 19.6 抗DNA病毒的抗病毒药物 493 19.6.1 病毒DNA聚合酶的抑制剂 493 专栏19.1 病毒DNA聚合酶抑制剂的临床应用 496 19.6.2 微管蛋白聚合抑制剂 497 19.6.3 反义疗法 497 19.7 抗RNA病毒的抗病毒药物：人类免疫缺陷病毒（HIV） 497 19.7.1 HIV的结构和生命周期 497 19.7.2 针对HIV的抗病毒治疗 499 专栏19.2 用于抗HIV的抗病毒药物的临床应用 499 19.7.3 病毒逆转录酶抑制剂 500 专栏19.3 逆转录酶抑制剂的临床应用 502 19.7.4 蛋白酶抑制剂 503 专栏19.4 蛋白酶抑制剂的临床应用 514 19.7.5 其他靶标的抑制剂 515 19.8 抗RNA病毒的抗病毒药物：流感病毒 517 19.8.1 流感病毒的结构和生命周期 517 19.8.2 离子通道破坏剂：金刚烷类 519 19.8.3 神经氨酸酶抑制剂 520 19.9 抗RNA病毒的抗病毒药物：感冒病毒 527 19.10 抗RNA病毒的抗病毒药物：丙型肝炎病毒 529 19.10.1 HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂 529 19.10.2 HCV NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂 532 19.10.3 HCV NS5A蛋白抑制剂 533 19.10.4 其他靶标 535 专栏19.5 用于治疗丙型肝炎的抗病毒药物的临床应用 536 19.11 广谱抗病毒药物 536 19.11.1 作用于胞苷三磷酸合成酶的药物 536 19.11.2 作用于S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的药物 537 19.11.3 利巴韦林 537 19.11.4 干扰素 537 19.11.5 抗体和核酶 538 19.12 生物恐怖主义和天花 538 习题 539 拓展阅读 540 第20章 抗肿瘤药物 542 20.1 癌症的简介 542 20.1.1 定义 542 20.1.2 癌症的成因 542 20.1.3 引发癌症的遗传缺陷：原癌基因和癌基因 543 20.1.4 信号通路异常 544 20.1.5 对生长抑制信号不敏感 544 20.1.6 细胞周期调控异常 544 20.1.7 细胞凋亡与p53蛋白 546 20.1.8 端粒 547 20.1.9 血管生成 548 20.1.10 组织侵袭和转移 549 20.1.11 癌症的治疗 549 20.1.12 耐药性 551 20.2 直接作用于核酸的药物 552 20.2.1 DNA嵌入剂 552 专栏20.1 DNA嵌入剂的临床应用 553 20.2.2 对DNA拓扑异构酶具有抑制作用的非嵌入剂类药物 554 20.2.3 烷化剂和金属烷化剂 554 专栏20.2 非嵌入剂类的抑制拓扑异构酶对DNA作用的药物的临床应用 555 专栏20.3 烷化剂和金属烷化剂的临床应用 557 20.2.4 断裂DNA链的药物 558 20.2.5 反义治疗 558 20.3 作用于酶的药物：抗代谢药物 559 20.3.1 二氢叶酸还原酶抑制剂 559 20.3.2 胸苷酸合酶抑制剂 560 20.3.3 核糖核苷酸还原酶抑制剂 562 20.3.4 腺苷脱氨酶抑制剂 562 20.3.5 DNA聚合酶抑制剂 563 20.3.6 嘌呤拮抗剂 563 专栏20.4 抗代谢药物的临床应用 564 20.4 激素疗法 565 20.4.1 糖皮质激素、雌激素、孕激素和雄激素 566 20.4.2 促黄体素释放激素受体的激动剂与拮抗剂 566 20.4.3 抗雌激素药物 567 20.4.4 抗雄激素药物 568 20.4.5 芳香化酶抑制剂 568 专栏20.5 激素疗法的临床应用 569 20.5 作用于结构蛋白的药物 570 20.5.1 抑制微管蛋白聚合的药物 571 20.5.2 抑制微管解聚的药物 572 专栏20.6 作用于结构蛋白药物的临床研究 573 20.6 信号通路抑制剂 574 20.6.1 法尼基转移酶和Ras蛋白的抑制 574 20.6.2 蛋白激酶抑制剂 576 专栏20.7 吉非替尼及其类似物的一般合成方法 580 专栏20.8 伊马替尼及其类似物的一般合成方法 583 专栏20.9 索拉非尼的设计策略 589 专栏20.10 激酶抑制剂的临床应用 589 20.6.3 hedgehog信号通路的受体拮抗剂 592 20.7 其他酶抑制剂 593 20.7.1 基质金属蛋白酶抑制剂 593 20.7.2 蛋白酶体抑制剂 594 20.7.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 597 20.7.4 聚ADP核糖聚合酶抑制剂 598 20.7.5 其他酶靶标 599 20.8 影响凋亡的药物 599 20.9 其他抗肿瘤药物 601 20.9.1 合成药物 601 20.9.2 天然产物 602 20.9.3 蛋白质药物 603 20.9.4 调节转录因子与共激活因子的相互作用的药物 604 20.10 抗体、抗体偶联药物和基因疗法 604 20.10.1 单克隆抗体 604 专栏20.11 抗体和抗体偶联药物的临床应用 605 20.10.2 抗体偶联药物 607 20.10.3 抗体导向的酶前药治疗系统 608 专栏20.12 奥加吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）：一种抗体偶联药物 609 20.10.4 抗体导向的抗体酶前药治疗 610 20.10.5 基因导向的酶前药物治疗 610 20.10.6 其他形式的基因治疗 610 20.11 光动力疗法 611 20.12 病毒疗法 612 习题 612 拓展阅读 613 D部分 研究方法 第21章 组合和平行合成法 619 21.1 药物化学研究中的组合和平行合成法 619 21.2 固相合成技术 620 21.2.1 固相载体 620 21.2.2 锚接/连接链 621 21.2.3 固相合成的研究案例 623 21.3 化合物库的设计 623 21.3.1 “蜘蛛状”骨架 624 21.3.2 设计“类药”分子 624 21.3.3 骨架合成 624 21.3.4 取代基多样性 625 21.3.5 为先导化合物优化设计化合物库 625 专栏21.1 骨架实例 625 21.3.6 计算机辅助化合物库设计 626 21.4 活性测试 626 21.4.1 高通量筛选 626 21.4.2 “on bead”或“off bead”筛选 627 21.5 平行合成法 627 21.5.1 固相萃取 628 21.5.2 液相有机合成（SPOS）中树脂的应用 629 21.5.3 反应物与固相载体的结合：捕获和解离 629 21.5.4 微波技术 631 21.5.5 平行合成中的微流体 631 21.6 组合合成法 633 21.6.1 组合合成中的混合和分开方法 633 21.6.2 活性化合物的结构确证 634 21.6.3 动态组合合成法 637 专栏21.2 万古霉素二聚体的动态组合合成 639 习题 640 拓展阅读 640 第22章 药物化学中的计算方法 642 22.1 分子力学与量子力学 642 22.1.1 分子力学 642 22.1.2 量子力学 642 22.1.3 方法的选择 643 22.2 化学结构绘制 643 22.3 3D结构 643 22.4 能量*小化 644 专栏22.1 阿扑吗啡的能量*小化 644 22.5 3D分子显示图 645 22.6 分子维度 645 22.7 分子性质 646 22.7.1 局部电荷 646 22.7.2 分子静电势 647 22.7.3 分子轨道 648 22.7.4 光谱转换 648 专栏22.2 HOMO和LUMO轨道的研究 648 22.7.5 用网格法测定分子的性质 649 22.8 构象分析 650 22.8.1 局部和全局能量*小值 650 22.8.2 分子动力学 650 专栏22.3 通过分子动力学寻找环状结构的构象 651 22.8.3 键的逐步旋转 652 22.8.4 Monte carlo方法和Metropolis方法 652 22.8.5 遗传算法和进化算法 653 22.9 结构比较和叠加 655 22.10 确定活性构象 656 22.10.1 X射线晶体学确定活性构象 656 22.10.2 比较刚性和非刚性配体 656 专栏22.4 确定一种活性构象 656 22.11 3D药效团的确定 658 22.11.1 X射线晶体学确定药效团 658 22.11.2 活性化合物的结构比较 658 22.11.3 药效团的自动识别 658 22.12 对接过程 660 22.12.1 手动对接 660 22.12.2 自动对接 660 22.12.3 定义结合位点的分子表面 660 22.12.4 通过形状互补的刚性对接 661 22.12.5 对接程序中网格的使用 663 22.12.6 通过匹配氢键基团进行刚性对接 664 22.12.7 柔性配体的刚性对接：FLOG程序 664 22.12.8 柔性配体的对接：锚定和生长程序 664 22.12.9 柔性配体的对接：模拟退火和遗传算法 668 22.13 自动筛选数据库用于先导化合物和药物设计 668 22.14 蛋白质图谱 669 22.14.1 构建蛋白质模型：同源建模 669 22.14.2 构建结合位点：假设的伪受体 670 专栏22.5 构建受体图谱 671 22.15 从头药物设计 672 22.15.1 从头药物设计的一般原理 672 22.15.2 自动从头药物设计 673 专栏22.6 设计非甾体糖皮质激素激动剂 679 22.16 规划化合物库 680 22.17 数据库处理 681 习题 681 拓展阅读 682 第23章 定量构效关系 684 23.1 方程与曲线 684 23.2 物理化学特性 685 23.2.1 疏水性 686 专栏23.1 改变logP值以消除对中枢神经系统的副作用 688 23.2.2 电性效应 689 专栏23.2 磷酸二乙基苯基酯的杀虫活性 691 23.2.3 空间效应 691 23.2.4 其他物理化学因素 692 23.3 Hansch方程 692 23.4 Craig图 693 专栏23.3 一系列抗疟疾药物的Hansch方程 694 23.5 Topliss方案 695 23.6 生物等排体 697 23.7 Free-Wilson方法 698 23.8 规划QSAR研究 698 23.9 实例研究 698 23.10 3D QSAR 701 23.10.1 定义空间场和静电场 701 23.10.2 将形状和电子分布与生物活性联系起来 702 23.10.3 CoMFA相比于传统QSAR的优势 703 23.10.4 CoMFA可能会遇到的问题 704 23.10.5 3D QSAR其他方法 704 23.10.6 案例研究：微管蛋白聚合抑制剂 705 习题 706 拓展阅读 706 附录 708 附录1 必需氨基酸 708 附录2 标准遗传密码子 710 附录3 QSAR统计数据 711 附录4 神经活动 714 附录5 微生物 718 附录6 氢键相互作用 720 附录7 案例研究 722 案例研究1 他汀类药物 722 案例研究2 ACE抑制剂的设计 730 案例研究3 青蒿素及相关抗疟疾药物 736 案例研究4 奥沙尼喹的设计 742 案例研究5 胸苷酸合酶抑制剂的设计 747 案例研究6 甾体抗炎药物 751 案例研究7 目前抗抑郁药的研究 760 案例研究8 阿利吉仑的设计与开发 764 案例研究9 Ⅹa因子抑制剂 770 案例研究10 HCV NS3-4A蛋白酶的可逆抑制剂 777 索引 782