生物矿化指南--医学与临床/生命科学前沿及应用生物技术

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作者：（德) M.埃普勒 E.博伊尔莱因主编

出版社：科学出版社

本类榜单：自然科学

分类：自然科学 > 生物科学 > 生物科学的理论与方法

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ISBN：9787030683694
装帧：一般胶版纸
册数：暂无
重量：暂无
开本：16开
页数：318
出版时间：2021-03-01
条形码：9787030683694 ; 978-7-03-068369-4

内容简介

本书通过对自然界中各种常见的生物矿化结构及其矿化机制的科学阐述，在人们对生物矿化理解的基础上，充分利用当今技术的发展和学科的交叉，不仅为医学家们，同时也为材料学家们的研究应用于医学领域开辟了新天地。本书分为三大部分共24章，部分为骨骼，第二部分为牙齿，第三部分介绍了病理性钙化。其中关键的一点是对硬组织的遗传控制矿化机制的探究。生物矿化的激发与对抑制是两个互补的过程，其导致了一些精妙结构如骨骼或牙齿的产生。在对小鼠模型及各种软组织钙化疾病表型分析的基础之上，人们了解了各种非胶原性蛋白质对矿化的激发与抑制的控制作用，并从中获得一些灵感，从而制造出一些结构完美、功能完善的医用替代产品以满足临床应用。本书适合生物学、化学、医学、药学、材料学及组织工程学等相关领域的师生和科研人员参考使用。

目录
第1部分骨骼
第 1章骨的矿化：主动或被动过程3
1.1生理性及病理性矿化3
1.2病理性矿化抑制剂 4
1.3生理性矿化激活剂 5
1.4焦磷酸盐的关键作用7
1.5内肽酶 Phex的神秘作用9
1.6结论11
参考文献.12
第 2章骨骼形态发生蛋白 16
2.1引言16
2.2骨形态发生蛋白17
2.3 BMP受体的多种Ⅰ型及Ⅱ型受体链19
2.4 BMP及其他 TGF-.样蛋白的基础信号机制.20
2.5受体特异性的生物化学及细胞学基础21
2.6 BMP受体反应的特异性及亲和性的结构基础 23
2.7 BMP-2及 GDF-5变体工程学25
参考文献.27
第 3章骨生物力学：骨重塑的建模与计算 29
3.1引言29
3.2生物力学平衡方法 30
3.3有关皮质骨的多尺度计算方法34
3.3.1 纳米-中观闭合控制电路法.35
3.3.2 亚细胞尺度36
3.3.3 微尺度模型（单个骨单位）.37
3.3.4 皮质骨的中尺度模型.37
3.4结论38
参考文献.39
第 4章骨内应力与应变的 X射线散射检测40
4.1引言40
4.2背景40
4.2.1 X射线散射40
4.2.2 应变与应力41
4.3方法41
4.3.1 样品与几何学.41
4.3.2 二维散射图案分析43
4.3.3 X射线弹性系数和应变-应力转换.44
4.4数据与分析 45
4.5讨论及未来研究方向 46
参考文献.46
第 5章骨质疏松症和骨骼石化症 48
5.1引言：两种有着共同特点的不同疾病48
5.1.1 骨质疏松症、骨骼石化症的临床特点比较48
5.1.2 骨质疏松症和骨骼石化症的骨骼矿物性质比较 50
5.2骨质疏松症和骨骼石化症动物模型 51
5.2.1 骨质疏松症51
5.2.2 骨骼石化症54
5.3骨质疏松症和骨骼石化症的细胞与分子基础58
5.3.1 骨质疏松症58
5.3.2 骨骼石化症59
5.4骨质疏松症和骨骼石化症中的生物矿化 60
参考文献.61
第 6章仿生性骨骼替代材料 67
6.1临床需求的骨骼替代材料 67
6.2用于骨骼替代的合成材料 68
6.3陶瓷和骨水泥 69
6.4多聚物70
6.4.1 PMMA基材料70
6.4.2 聚酯基材料71
6.5金属71
6.6复合物71
6.7生物性来源的骨替代 72
6.8合成材料的生物功能 73
6.9一种仿生合成骨替代材料 73
6.10结论及未来发展 74
参考文献.75
第 7章植体生物活性检验标准— —模拟体液法79
7.1引言79
7.2 SBF中磷灰石的形成与骨结合活性间的关系79
7.3骨结合活性与 SBF中磷灰石形成能力间的定量关系 81
7.4 SBF中的离子浓度 82
7.5能形成磷灰石的材料 82
7.6磷灰石的成分与结构 83
7.7生物活性材料与骨结合机制 84
7.8磷灰石形成机制85
7.9结论86
参考文献.86
第 8章植体上的骨生长模拟 89
8.1引言89
8.1.1 用于植入的仿生材料.89
8.1.2 整合素与 RGD序列 89
8.1.3 作为细胞黏附分子的天然蛋白或合成多肽90
8.1.4 整合素介导的细胞黏附91
8.2经整合素配体表面修饰以改善植体的骨性整合 93
8.2.1 骨移植机制93
8.2.2 植体表面修饰以改善骨性整合94
8.2.3 涂层分子的结构95
8.2.4 植体上整合素配体的成骨细胞黏附与增殖刺激 96
8.3结论.100
参考文献100
第9章细胞及组织对微米和纳米级粒性钛金属及其他材料的生化与病理学反应104
9.1引言.104
9.2材料与方法104
9.2.1 样品104
9.2.2 钛颗粒溶解试验.105
9.2.3 探针细胞.105
9.2.4 细胞对于材料反应的生化分析.105
9.2.5 动物实验.105
9.3结果.106
9.3.1 材料的宏观大小对体内组织反应的影响 106
9.3.2 颗粒大小对生物相容性的影响.106
9.3.3 形状的影响 110
9.3.4 颗粒大小影响的根源 111
9.3.5 生物活性及惰性材料颗粒大小的细胞毒性水平 112
9.3.6 纳米毒理学 113
9.4讨论.115
9.4.1 颗粒的大小依赖性毒性.115
9.4.2 软组织中的颗粒大小依赖性 115
9.4.3 钛铁镍颗粒的比较116
9.4.4 材料的微米/纳米化对生物反应的影响 116
9.4.5 有关纳米毒理学的专业术语 117
参考文献117
第 10章骨骼组织工程119
10.1 组织工程 119
10.2 骨组织工程的一些要素 120
10.2.1 成骨细胞121
10.2.2 骨髓细胞121
10.2.3 骨髓派生干细胞121
10.2.4 血管细胞122
10.2.5 架构设计及细胞相容性122
10.2.6 生物反应器.122
10.2.7 体外的细胞刺激123
10.3 骨组织工程中的体内和体外骨骼矿化 124
10.3.1 ECM生物矿化原理 124
10.3.2 骨骼形成原理124
10.3.3 体外生物矿化特点.125
10.4 临床要求 126
10.5 未来发展 126
参考文献127
第2部分牙齿
第 11章牙齿的形成 131
11.1引言131
11.2牙齿的发生 132
11.2.1 牙齿发生中涉及的基因 134
11.2.2 干细胞135
11.3牙本质发生 135
11.3.1 罩牙本质和髓周牙本质 136
11.3.2 管间牙本质.137
11.3.3 管周牙本质.138
11.4牙釉质发生 140
11.5牙骨质发生 141
11.5.1 无细胞外源性纤维牙骨质（AEFC）.142
11.5.2 有细胞固有纤维牙骨质（CIFC） 143
11.5.3 有细胞混合性分层牙骨质（ CMSC）.143
11.5.4 无细胞固有纤维牙骨质（AIFC） 143
参考文献143
第 12章牙结构：人的牙釉质晶体结构 146
12.1 引言146
12.2 HRTEM观察 146
12.3 AFM观察148
12.4 讨论149
12.5 结论149
参考文献150
第 13章人牙的设计策略：生物力学适应 151
13.1 引言151
13.2 承载下的牙齿变形 152
13.3 釉帽的机械行为 158
13.4 承载下牙冠牙本质的作用 160
13.5 牙根及其支持结构的作用 162
13.6 广泛应用及总结 164
参考文献165
第 14章临床上的牙疾病及其治疗 168
14.1 引言168
14.2 牙齿发育及发育异常170
14.2.1 早期矿化的发育特点及元素分析170
14.2.2 异常发育172
14.3 龋齿173
14.4 牙周疾病 176
14.5 牙损伤.180
14.5.1 急性牙损伤.180
14.5.2 慢性牙损伤.180
参考文献181
第 15章龋齿的矿物含量变化183
15.1 引言183
15.2 牙釉质龋变 183
15.3 牙本质龋变 184
15.4 牙本质龋变中的矿物变化 184
15.4.1 横向显微放射照相术185
15.4.2 TMR研究 186
15.5 光诱导荧光量化分析187
15.5.1 QLF体外研究 189
15.5.2 QLF体内研究 191
参考文献194
第 16章牙周再生 196
16.1 定义196
16.2 牙周创伤愈合196
16.2.1 创伤愈合原则196
16.2.2 隔室化197
16.2.3 再生评估197
16.3 再生中运用的技术 197
16.3.1 牙根表面矿化197
16.3.2 植骨替代材料198
16.3.3 引导性组织再生201
16.3.4 生物改良剂.203
16.4 影响 GTR成功的因素 204
16.4.1 患者因素205
16.4.2 缺损/局部因素205
16.4.3 治疗因素206
16.4.4 术后护理206
16.5 手术原则 206
16.5.1 牙根分叉病变206
16.5.2 骨内缺损207
16.5.3 牙根覆盖207
16.5.4 手术技术207
16.6 结论211
参考文献211
第 17章牙组织工程 217
17.1 引言217
17.2 三体构造 217
17.2.1 牙髓干细胞/祖细胞217
17.2.2 形态发生信号——BMP220
17.2.3 架构.221
17.3 牙本质再生 222
17.3.1 蛋白疗法222
17.3.2 基因疗法222
17.4 牙髓再生 225
17.4.1 血管发生225
17.4.2 神经发生226
17.5 整牙再生 226
17.6 结论及未来展望 227
参考文献227
第 3部分病理性钙化
第 18章病理性钙化 233
18.1 引言233
18.1.1 病理性钙化案例233
18.1.2 钙化的调节.234
18.2 异位骨化 235
18.2.1 截瘫患者溃疡中的钙化235
18.2.2 肺的钙化236
18.3 血管骨化：动脉硬化238
18.3.1 动脉钙化238
18.3.2 动脉骨化240
18.3.3 人主动脉动脉硬化斑块的特点 241
18.4 人造血管的钙化 242
18.4.1 慢性肾病-透析及血管钙化与动静脉旁路242
18.4.2 人造植入体的骨化.243
18.5 结论245
参考文献245
第 19章从细胞方面看动脉粥样硬化247
19.1 引言247
19.2 血管钙化中的 VSMC的作用248
19.2.1 凋亡小体及囊泡的释放248
19.2.2 吞噬作用250
19.2.3 VSMC的

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节选

第1部分骨骼第 1章骨的矿化：主动或被动过程 1.1 生理性及病理性矿化生理性矿化仅限于骨骼、牙齿及软骨生长板肥大区，而病理性矿化更多时候被称为“异位钙化”，可见于任何组织中 [1]。成骨细胞活动导致骨细胞胞外基质（extracellular matrix，ECM）矿化，病理性 ECM矿化多发生于无成骨细胞时，尽管在一些极个别情况下也能看到异位骨骼形成[2，3]。除几种特殊情况外（如肾结石中的草酸钙晶体），不仅是骨骼中的矿物，即使是异位矿化下的矿物也多由带一定比率的指征性羟基磷灰石晶体的钙和磷组成[4，5]。因此，毫不奇怪，低水平血钙和（或）血磷是造成骨骼矿化缺陷的一个原因 [6，7]，同样，血钙和（或）血磷水平的提升也可能引发高风险的异位钙化[8]。然而，越来越多的证据表明， ECM矿化不仅受 Ca×P溶度积的影响，而且在不同组织中，几种基因产物也参与了 ECM矿化的局部控制[9]。与异位钙化或骨骼矿化缺陷关联的疾病高发使人们认识到，理解 ECM矿化的分子机制非常重要。这些疾病包括肾衰竭和动脉粥样硬化及一些遗传性疾病。在这类疾病中，人们常见到血管钙化、骨关节发炎，矿物沉积于关节之中，一些特异性基因功能的失活导致局部病理性矿化的发生 [10-14]。同样，骨骼矿化缺陷，如佝偻病和骨质软化也不罕见，越来越多的证据表明，不仅是骨基质总量，而且骨基质的矿化程度均能对骨骼的机械稳定性产生重大影响[15，16]。除与矿化相关研究的明显临床关联性之外，还有一个生物学问题需强调一下，即到目前为止，人们仍未真正弄清为何生理条件下的 ECM矿化仅限于骨骼之中。简单地说，对于这个问题可能有两种解释：（1）仅成骨细胞、成牙本质细胞及肥大软骨细胞能产生一些诱导 ECM矿化的因子，通过它们的作用，骨骼矿化才得以积极推进。（2）仅非骨骼细胞型细胞产生阻止 ECM矿化的因子，通过它们的作用，病理性矿化才得以主动抑制，当抑制缺失时，病理性矿化发生。尽管在本书的几个章节中反映出来的有关骨骼矿化的普遍观点不太赞成主动机制，但有越来越多的证据支持第二种可能。首先，钙和磷酸的胞外浓度远超出其溶度积几个量级，因此，如依照磷酸钙沉淀和矿物形成条件来看，所有胞外液均处于亚稳定溶液状态[17]。其次，基于其在小鼠和（或）人中的功能失活发现，病理性矿化抑制剂的几个编码基因已被确定 [12-14，18，19]。再次，越来越多的证据表明，组织非特异性碱性磷酸酶是骨骼 ECM生理性矿化必需的少数几个基因产物之一，通过去除焦磷酸盐而发挥作用，此盐是一种矿物形成抑制剂 [7，20，21]。然而，毫无疑问，生物极其复杂，仍有许多观察与 ECM矿化的简单概念不相适宜。因此从这一点上看，很值得对当前有关 ECM矿化的知识进行一番总结，并重点强调一些需未来实验验证才可以澄清的问题。 1.2 病理性矿化抑制剂当前有关 ECM矿化观点或许仍受 20年前两个小鼠模型表型分析的影响，在模型小鼠中，两个编码 .-羧基谷氨酸（.-caboxyglutamate，Gla）的骨骼蛋白的基因被特异性敲除[18，22]。维生素 K依赖翻译后修饰的 .-羧基谷氨酸残基是广为人知的凝血因子的一部分，它能使结合至带有负电荷的磷脂表面的钙量增加 [23]。 Gla残基还发现于两种骨骼 ECM蛋白——骨钙蛋白（也称骨 Gla蛋白）和基质 Gla蛋白（ matrix Gla protein，Mgp）中。骨钙蛋白由成骨细胞特异性表达，是骨骼 ECM的一个主要成分，Mgp基因在生长板软骨细胞中表达，血管平滑肌细胞也有表达[18]。两种情况下，带有负电荷的 Gla残基可高亲和地结合到羟基磷灰石上，使得骨钙蛋白和基质 Gla蛋白成为 ECM生理性矿化的昀佳调节剂[24，25]。然而，令人吃惊的是，缺乏骨钙蛋白的小鼠并未表现出任何骨基质矿化缺陷症状，尽管其活动增强的成骨细胞导致了高骨量表型 [22]。相反， Mgp基因敲除小鼠则出现了生长板软骨矿化缺陷，尽管 ECM矿化未曾减少，但矿化只扩展至前肥大区一带[18]。此外，在脉管系统中，ECM矿化对于 Mgp的需求更为明显。事实上，所有 Mgp基因敲除小鼠均死于 6～8周鼠龄期，其原因是主动脉破裂，其他一些大动脉也随时间推移而完全钙化 [18]。这些结果综合起来则说明，当 Mgp出现于动脉管管壁及软骨前肥大区 ECM中时，病理性矿化受到抑制。不仅小鼠如此，人也一样，Mgp功能失活的 Keutel综合征患者会出现类似的畸形表型 [26]。与此同时，两种骨骼 Gla蛋白的特点又通过几个转基因小鼠模型进行进一步比较[27]。当血管平滑肌细胞中的转基因 Mgp重新表达时， Mgp基因敲除小鼠的钙化血管得以恢复正常。然而，同样方案实施于骨钙蛋白，其表型则没有丝毫变化。此外，成骨细胞骨钙蛋白基因过表达对于骨基质矿化也无影响，但是，如果同样情况出现在 Mgp上，其结果将是引发严重缺陷，即非骨矿化骨样基质量增加 10倍以上[27]。这些结果表明，只有 Mgp对 ECM矿化有抑制影响，而不是骨钙蛋白。另外，由于 Mgp为非骨骼 ECM成分，其于成骨细胞中的异位表达干扰了骨的矿化，由此可以得出，骨基质中矿化抑制剂（如 Mgp）的缺失是生理性矿化的一项前提条件。动脉血管及软骨前肥大区中 Mgp的重要性在于，其是**一个异位钙化抑制必需特异基因产物的例子。另一有意义的例子是血清蛋白 .2-HS糖蛋白（.2-HS-glycoprotein，Ahsg），也称胎球蛋白 A。如第 22章中讨论的那样， Ahsg是病理性矿化的一个系统抑制剂，当易钙化小鼠 Ahsg基因敲除时，小鼠的几种器官均出现严重的异位钙化，如肾、肺和皮肤[19]。像 Mgp一样， Ahsg对羟基磷灰石也高亲和，且两种蛋白质均为一种含钙、磷的高分子量复合物的成分，这个复合物起初发现于经羟乙膦酸盐（也称依替膦酸盐）处理过的大鼠血清中 [28]。体外研究表明，Ahsg以一种载脂蛋白参与磷脂溶解的方式发挥功能，其在与钙、磷作用后形成一种可溶性胶体球[29]。除上述例子外，事实上，另有遗传方面证据证明，一些特异性抑制剂阻止了生理性矿化的发生，尽管其作用机制仍不明朗。例如，护骨因子（ osteoprotegerin， OPG）——一种肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor，TNF）受体样分子——其作用是抑制骨的吸收，缺乏 OPG将引起小鼠动脉钙化 [30]。相反，弹性假黄瘤病，一种先天性人类疾病，其特点是皮肤和血管渐进性钙化，因 ATP结合跨膜蛋白 ABCC6缺乏引起，其作用机制仍不十分清楚 [13]。病理性矿化的另外两个抑制剂是 Ank（ank，锚定蛋白）和 Enpp1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1），其缺乏可导致人、小鼠发生异位钙化，作用机制是提高了胞外焦磷酸盐（一种 ECM矿化抑制剂）的水平[14，31]，这将在后面部分详细讨论。如果不去理会作用机制，从上述压倒性的遗传证据中人们可得出一个明显结论，即病理性 ECM矿化的阻止需要通过主动机制来完成，也就是说，需要一些特异性基因的表达。这一结论与钙、磷胞外浓度远超其溶度积的事实完全一致，这也意味着，从理论上讲，任何一种器官均有发生钙化的可能。 1.3 生理性矿化激活剂与人及小鼠病理性矿化模型数量相比，生理性矿化必需基因的例子寥寥无几。其中人们昀确定的例子是编码维生素 D受体（vitamin D receptor，Vdr）、组织非特异性碱性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，Tnap）及称为 Phex（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X chromosome， X染色体内肽酶同源性磷酸盐调节因子）的基因 [32-34]，见图 1-1。奇怪的是，这些蛋白质均不是骨骼 ECM成分，且其中 2个基因 Vdr和 Tnap甚至不以骨骼特有的方式表达。这就引出一个问题，即它们是如何在骨骼 ECM矿化中发挥作用的？对于 Tnap和 Phex而言，其作用机制一直处于研究中，将在后面展开讨论。相反， Vdr的骨骼矿化需求却早有解释，主要是基于小鼠 Vdr基因敲除模型分析。图 1-1 三个骨骼矿化缺陷样品。左，Vdr缺陷小鼠未脱钙胫骨切片；中，Phex缺陷 Hyp小鼠未脱钙胫骨切片；右，Tnap缺陷低磷酸酶血症患者骨活检，切片 von Kossa/van Gieson染色。切片中的矿化基质　　被染成黑色，非矿化基质（类骨质）染为红色。三种基因缺陷均导致类骨质病理性富集。（彩图请扫封底二维码） Vdr基因敲除小鼠表现出了维生素 D依赖性佝偻病的所有特点，包括脱发——一种 Vdr基因变异失活患者的表征[35]。Vdr基因敲除小鼠除生长板钙化这一明显特点外，骨骼组织形态分析显示其患有类骨质增多性疾病，即非矿化骨基质丰富[36]。为了对这种表型进行解释，人们给模型小鼠投喂高钙食物，则低钙血症的小鼠恢复正常。在小鼠和人中， Vdr基因缺失也能造成低钙血症。随后，人们对这些非低钙血症的 Vdr基因敲除小鼠的组织及组织形态进行了分析，结果显示，其软骨及骨骼 ECM矿化无缺陷，且在骨形成及骨吸收参数方面也无任何变化[36]。因此，不像脱发那般，这类与 Vdr基因缺失关联的矿化缺陷则可通过血钙水平正常化而得以恢复。这也相应地表明， Vdr的主要生理功能与肠的钙吸收有关，而非直接促进骨骼 ECM矿化。

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