当代学术棱镜译丛科学的转型

14. 过去的好时代——医学研究的今与昔 詹姆斯??罗伯特??布朗 今天，医学研究空前地繁荣，无论是谁都无法否认这一点。然而，在许多方面上，过去的时代更好。企业和他们的科学家雇员们掌控了今天的一切，他们更关心的是利益而非医学本身。这是个大变化，而且结果会越来越糟。导致这种结果的，一部分是因为医疗方法的革新，另一部分是由于社会和体制的改变。很多人会很自然地将这一切看作科学、技术与社会演化的理所应当的结果。然而，如果我们所说的理所应当指的是接受那些必然发生的事情的话，它绝不是什么理所应当的。我将试着说出我的理由。 今天的科学实践是过去的继承呢，还是与过去产生了严重的断裂呢？在讨论连续性与断裂性的问题时，本书的编辑们提出了三种不同的所谓纯科学和技术应用之间关系作为解决方案。于是争论的很大一部分内容就专注于此。 ??科学研究为新技术的出现提供可能，并在技术应用过程中逐渐发展成熟（或多或少都会得到来自技术的反馈，例如赫兹的理论和无线电）。 ??技术上的革新跑在科学理论之前，为了能充分解释该技术的基本原理，理论研究快速跟进（无论是为了更好地使用技术，还是为了从根本上了解技术所产生的现象，例如热力学和蒸汽机、等离子体物理学）。 ??各种零散的研究活动被人为地安排在一起用以解决复杂的社会技术问题，而并不期望得到全面的理解（纳米毒理学、预测性知识、被委托进行的用以支持具体的公共事务决策的探索性研究，等等）。 总结得不错，但并不是详尽无遗的。这三种关系简单地说就是：科学帮助技术，技术帮助科学，科学和技术某种程度上相互独立运作。然而缺失了一种关系：技术性目的颠覆了好的科学。这不是不可避免的，但是太常见了，尤其是在医学研究领域。导致这一切的原因不是技术本身的内在本质，而是技术开发人员的钱袋子。简单地将过去和现比较一下，就会明白了。 1. 过去：救命药 如果我想为过去的美好时光辩护的话，举几个戏剧性的例子就好，比如小儿麻痹症疫苗。当索尔克（Jonas Salk）被问到他是否会为他的发现申请专利时，他反问道：“有什么人能给太阳上专利吗？”虽然今天还是有些人愿意这样做，他们尽可能地放弃专利权，索尔克的例子表现出了科学的一个浪漫形象，这给还懵懂无知的我们提了个醒，即世上还是有浪漫的科学家存在的。我们意识到这一点，才会更珍惜。大多数科学从来不是这样的，充满了世俗、琐屑、同行相轻，以及数不清的完全不浪漫的事。尽管如此，也还是有一些真正的成就，就像索尔克的成就，我们的生活质量也因此得到了极大提高。这里面有一项成就是降血压利尿剂的发明。这不是多么看起来惊天动地的成就，但对多年来它所拯救的那些生命来说是相当伟大的。 高血压与其他疾病很不同的一点是，它没什么症状——一个人可能有非常高的血压，但是体感良好。在美国，估计有4000万人患有高血压，其中一半以上的人需要接受药物治疗。对高血压实施早期控制的尝试大约出现于20世纪中叶。20世纪40年代后期利尿剂的发展为降压提供了一个相对安全和有效的解决方案，它也成了大家口中的救命药。其疗效在几年内就得到了承认。在对美国退伍军人进行的一项测试中，接受治疗的70人中有两人出现中风，而没有接受治疗的70人中则有27人发病（Hamdy 2001）。利尿剂*终于20世纪60年代被市场接受，这也是开发β受体阻滞剂的时期，还有各种其他的药物。 β受体阻滞剂的一个有趣的特点是，它们是被设计出来的，而不是偶然发现的。这也许是制药业开始有志于进行集中研究，特别是集中研究“特制药物”的开端（Matthias 2005）。这项工作是为了赚钱的。我们发现，在这段时期，有大量的控制高血压的产品被营利性公司开发出来，广告铺天盖地，医院大量使用。但是问题是：这些商业产品到底在哪些方面优于传统的利尿剂呢？似乎并没有。 于2002年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的，预防心脏病的抗高血压与降脂治疗实验（也被称为ALLHAT研究）以一种戏剧性的方式回答了上面这个问题。我将详细地引用了阿佩尔（Lawrence Appel）在同一期杂志上发表的那篇值得我们称赞的社论。他很好地总结了这项研究及其实际意义，*重要的是，他在这些问题上是作为一个态度中立的权威发声的。我要提请大家注意我下面引用的三段关键段落，其中氯沙利酮（噻嗪）就是我们所说的利尿剂。阿佩尔首先对该研究取得的显著成果做了总结： 简而言之，预防心脏病的抗高血压与降脂治疗实验（ALLHAT）是有史以来*重要的降压实验之一。几十年来，专家们一直在热烈讨论哪类药物应该作为高血压的初始治疗药物。该问题具有巨大的临床、公共卫生和经济前景，不过在解决这一问题的同时，也要考虑在提高临床效果的同时所面临的如何降低巨大的医疗保健成本的问题。鉴于此，在本期（JAMA）报道中，ALLHAT的实验结果是要特别值得注意的，因为其没有考虑性价比，即如何在*有效的疗效前提下价格*低（ALLHAT 2002, 2981）。 下面我将略过阿佩尔对试验进行的描述，列出主要结果： ALLHAT的主要发现是得到了一个显著而明确的无效结果，即氨氯地平组、赖诺普利组和氯沙利酮组中的冠心病和非致命性心肌梗死的发生率几乎是相同的。该实验数据有效地否认了氯沙利酮与其他疗法存在超过10%的差异。当然，在某些次要的结果上，是存在明显的差异的，而其中一些是则是在预期中的。比如氯沙利酮在预防心力衰竭方面优于氨氯地平，其他试验中得到的观察与此是一致的（Appel 2002, 3040）。 阿佩尔还将ALLHAT的研究与其他研究进行对比，并补充了更多的细节。我也将略过这部分内容，直接进入其*后的社会政治影响的评论： 使用这些低成本药物是合乎逻辑的，但是不是更受欢迎的，或许当下的决策在某种程度上是相当主观的，营销和利润的考虑使得我们优先选择那些昂贵的药物。总之，医生们完全可以选择使用廉价的药物来有效地控制血压，即使是针对那些需要复合药物的患者，也是这样（Appel 2002, 3041）。 有几件事要注意。首先，老的利尿剂药物在很多方面已经证明了自己与新的替代药物相当甚至更好，包括降血压效力、相对的低副作用，以及更低廉的成本。换言之，我们并不是仅仅因为便宜而采用它。第二，正如阿佩尔所说，目前更昂贵药物的大量使用可能是广告的结果，而不是因为其疗效。第三，虽然阿佩尔没有提及，ALLHAT研究并不是由营利性公司资助的，而是由非营利基金会和美国国家卫生研究院资助的。“向钱看”这条经验原则似乎已经被医学研究领域接受了，正如其他任何领域一样。 我在开始时就说过，我不希望给人留下这样的印象，即我觉得过去的医学研究是辉煌的，现在则一切都在走下坡路。但是ALLHAT的研究也确实揭示了一些惊人的东西——即经济力量经常歪曲甚至破坏那些我们*好的研究成果。半个世纪前的医学研究不太可能出现如此问题，因为那时逐利性商业的势力与今天相比微不足道。有太多的例子可以说明目前的状况非常令人惋惜。 2. 现在：赚钱药 戴维森（Richard Davidson，1986）在107篇刊发的医药比较研究论文中发现，论文作者的赞助商所生产的产品在所有比较实验中都是*优秀的。难道只有阴谋论者会觉得这里面有问题吗？弗里德伯格（M. Friedberg）和他的合著者（1999）发现，在接受药企资助的科学家发表的新药研究报告中，只有5%给出了不好的评价。与此形成对照的是，第三方独立机构发表的报告中，这个比例高达38%。斯泰尔弗克斯（H. Stelfox 1998）研究了七十篇有关钙通道阻滞剂的文章。这些文章的结论可分为有利的、中立的和批判的。他的发现是，96%的给出有利结论的作者与钙通道阻滞剂制造商有经济上的联系；60%的给出中立意见的文章作者也存在上述这种联系；而给出不利结论文章的作者中只有37%存在这种经济上的联系。顺便说一句，在这70篇发表的文章中，只有两篇文章中主动披露了这种财务上的联系。鉴于该研究以及其他一些类似的研究，我们完全有理由说，由于医学研究领域的商业化，这其中形成了一种腐败的土壤。我们必须考虑到底是谁资助了这些报告。让我们再看几个例子。 Celebrex（中文名西乐葆）是用于治疗关节炎的药物。其研发项目的赞助商是帕拉马西亚［Paramacia，现在则是辉瑞（Pfizer）］。有一篇研究表明，西乐葆引起的副作用相比较老的关节炎药物来说更少，该研究结果发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上，是一篇正面评论。不过后来发现，基于该研究发表前六个月进行的临床试验，西乐葆并不比更老更便宜的药物更有优势，而此时该评论刚发表。得知这一点后，这篇正面评论的作者勃然大怒，并声称“某种程度上的信任关系可能已经不复存在”（qtd.Angell 2004, 109）。 选择性血清素再摄取抑制剂，简称SSRIs，是新一代核心抗抑郁药物。百忧解（Prozac）是其中*著名的。SSRI类药物有几种，包括氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（帕罗西、塞拉西特）、舍曲林（佐洛夫特）等。他们经常被描述为神奇的药物，给数百万抑郁症患者带来福音。其声称奇迹般的效果的基础是大量的临床试验，但仔细观察就会发现另外一回事。有两个相关的问题，都与未报告的临床试验数据有关。惠廷顿（C. J. Whittington）及其合作者（2004）审查了那些已发表和未发表的有关SSRIs的数据，并对结果进行了比对，结果“令人不安”。其结果对氟西汀是有利的，但对其他药物不然。他们的发现结论如下：“两组已发表的实验数据表明氟西汀具有良好的风险效益关系，而未发表的数据则不支持这一发现。帕罗西汀的一项实验和舍曲林的两项实验的公布结果表明，风险效益曲线呈现不明确或微弱的关系，然而，在这两种情况下，未公布的实验数据表明这两者的风险大于收益。而西酞普兰和文拉法辛的未发表实验的数据则显示了不利的风险收益状况”（Whittington et al., 2004, 1341）。 相关的第二个例子可以在葛兰素史克公司*近在《加拿大医学协会》杂志上披露的一份内部文件中得到说明。该文件表明他们正在向监管当局申请权限，以批准帕罗西汀（塞拉西特）用于儿童抑郁症的治疗。该文件表明，来自试验的证据是“不够充分广泛的”，但其又指出：“不接受在产品说明中加入一项关于疗效尚未得到证明的陈述，因为这将损害帕罗西汀的形象”（qtd. Kondro and Sibbald 2004, 783）。当时，塞拉西特的年销售额接近50亿美元。我还要顺便提到涉及百忧解和其他SSRI药物有关的大量自杀事件。这件事曝光得很晚，希利（David Healy 2003）对此有详尽的记述。 更令人震惊的结果直到*近才被披露。在彻底研究了许多临床试验后，基尔希（Irving Kirsch）与其合作者（2008）基于合法渠道获得的数据得以确定，常用的几款抗抑郁药对大多数人根本无效。对那些非常严重的抑郁症确实有一定的疗效，即使如此，这件事也是有问题的。事实证明，绝大多数药物，如百忧解，并不比安慰剂更有用。我要提到的是，该报告团队表示，他们没有收到来自任何地方的资金资助。该研究的意义在他们的文章后面的“编辑综述”中得到了简要描述： 这些发现表明，与安慰剂相比，新一代抗抑郁药对患有中度甚至重度抑郁症的患者不会产生显著的临床上改善，不过仅仅对于*严重的抑郁症患者有不错的效果。研究结果还表明，对患者产生的影响似乎只是体现在安慰剂的效果降低，而不是药物的效果增加。考虑到这些结果，研究人员得出结论，除非替代治疗无效，否则除了针对*严重的抑郁症患者外，没有什么理由给他们开新一代抗抑郁药物。此外，与重度抑郁症患者相比，极度抑郁患者对安慰剂的反应较弱，但对抗抑郁药物的反应程度相近，这一发现对于了解抑郁症患者对抗抑郁药物和安慰剂的不同反应具有潜在的重要意义，值得进一步研究（Kirsh et al., 2008，268）。 这仅仅是困扰当前医学研究的许多严重问题中的一小部分。我们还可以说很多（e.g. Angell 2004，Biddle 2007， Brown 2008）。有人可能会认为这是片面的，一个公正的评价将显示市场驱动的为医药带来的巨大好处。人们普遍认为，知识产权大大促进了医学研究的重大新进展，而我们都从中受益。但是，除了那些精彩的公司广告之外，我们还能找到什么证据来支持这一信念呢？不过相反方向的证据我们还是能找到的。从1998年算起，到2002年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了415种新药，现将其分类如下：其中14%是全新药物；9%是旧药的改版；而总数的77%并不比既有药物疗效更好。 *后还要讲一下所谓的仿制药，它们是既有药物的复制品（但不是完全复制品，因为它们必须有足够的差异才能得到专利）。FDA有义务批准一款新药，只要它是“有效的”——换言之，在临床实验中证明其比安慰剂更有效。2002年FDA批准了78款新药。然而其中只有7种被认为优于既有药品，并且，这7种药没有一种是由美国的大型制药公司生产的（see Angell 2004，75）。知识产权似乎是造成这种情况的主要原因，当然其他因素也可能在起作用。因为好地盘都被占了（大部分是被公共资助的经费所占）。于是新的发现通常会变得更加困难，而且只有私人企业会去资助这些研究。在我看来，除了要考虑企业利益外，人们还得多思索一些，才能得到合理的解释。无论如何，我要提到的是，后来布什政府迫于来自药企游说者的压力，指示FDA终止了上面提到的这种分类。 3. 开放的未来 在过去，我们制造出了高质量的利尿剂来控制高血压：救命药是有效的、安全的、便宜的。今天我们有太多的替代性方案，而且都很畅销，但没有一个特别有效，没有一个特别安全，也没有一个特别便宜。当我们看到我在前面概述的这许多当前医药的案例时，这个问题是非常明显的。药企的利益导向已经破坏了曾经为我们服务的医学研究体系，使它对人类健康的益处大大减少。但是未来掌握在我们手中，我们可以选择不同的道路。我们当然也可以保持现状。如此一来，我们就把发现和发明的权利交予那些乐于指导医学研究的大企业。当然，这意味着高昂的专利费、昂贵的产品，以及狭隘而专门地关注知识产权的健康解决方案的研究。当有廉价、有效和安全的利尿剂可用时，我们总能因此搞出许多控制高血压的昂贵药物的方法来。我们还能控制着临床试验信息，以免破坏高利润药物的市场。饮食、运动和环境问题都不重要了，因为这些东西不能获得专利。所以，我们一定要做出这样一个令人沮丧的选择吗？ 不过还有一个更有希望的替代方案，这将涉及相当多的监管。该想法是，只要制定正确的规则并得到适当的执行，我们就能摆脱所有的金钱带来的弊病。在评论当前局势的人中，这也是*受欢迎的方法。那么什么样的规则是正确合理的呢？以下是一些看似合理的选项的简洁版本：  ??要求作者在出版论文时充分披露任何相关经济利益方。  ??要求预先登记所有临床试验。  ??建立第三方机构来设计、进行和解释所有的临床试验。  ??要求必须有临床试验，以测试产品与新的替代品以及安慰剂。  ??不允许研发人员收取参加临床试验的病人费用（包括变相的等价物）。  ??禁止企业向医学研究人员或医生支付任何形式的费用，包括“培训”旅行等。  ??禁止任何企业进入医学院。  ??禁止民间药物销售。 关于这些问题，我们有很多话要说，但是在此我只做简单评论。目前对监管的大部分强调都是以信息披露为目的的。人们认为，只要我们知道谁是利益相关者，那么一切都会好起来。虽然完全披露很不错，但它并不能解决问题。更重要的一点是公共事业对临床试验的控制。所有临床试验结果的设计、执行和解释应该由公共部门完全负责。而依旧把它们留在企业手中是非常荒谬的。临床试验是通过实践来获得数据的主要来源，它们无法像受过适当训练的人检查数学方程那样被重复检查。临床试验项目每次都耗资数亿美元，它们只能被执行一次。因此它们必须由我们了解的可以信任的人来执行（关于这一点的更多信息，见Brown 2010b）。至于防止药企贿赂医生和医科学生，我觉得这一点大家都心知肚明了，但腐败行为也没有被遏制，反而司空见惯。增加药品广告同样也是个坏主意，因为民众无法做出恰当的评价，他们只会纠缠医生以寻求某些治疗方法，无论其是否合适。药品广告跟iPod或*新款鞋子广告是完全不同的。人们可以很容易地判断*新的娱乐工具是否好用，即便不好用，也不会造成很大的危害。但是大多数民众都很难说出药物是否达到了其理想的效果。宣传降压药物是为了收取专利费，较老的利尿剂不能提供专利费，所以它们才没有做广告，尽管它们在各方面都是*好的。 将临床试验从企业研究人员手中拿来，置于一个第三方的公共机构的控制之下，这不仅仅是一种监管行为，这也是一项重要的政治活动，类似于将医学研究的评估整个地国有化。这可能要比加强监管更彻底，也为更深层的改革提供了方向。这即未来如何组织医学研究的第三条路。近年来制定了各种条例，大大改善了现存状况，但这些条例并没有实质解决问题，而且似乎也不太可能解决问题。制药业涉及的资金数额巨大，相应的经济诱惑也很巨大。但即使在监管的每一个目标上都取得了成功，仍有一个重大问题是监管无法解决的，即研究偏好问题。企业资助的医学研究的所有经费和精力都势必要投入为投资者创造收入的项目中去，这成了促使人们研发药物的动力。而饮食、运动和环保将被忽视，甚至被有意地遏制，因为它们不能通过专利权获利。 难道我们一定要忍受这种专心赚钱，只是顺便造福人类的科学技术吗？这个问题有一个明显的解决办法，但它似乎相当激进。解决之道很简单：取消医学研究领域的所有专利和知识产权，并将其资产公布于众。 那么这样一个未来是可以被期待的吗？这种将医学研究社会化的提议似乎过于激进和不切实际，但实际上并非如此，至少在许多社会中并非如此。在加拿大、欧盟和其他医学社会化的地区，公众的态度就是，医学是一个不应由市场支配的地方。186既然社会化医疗已经存在，那么我的提案可以说完全适合国家医疗体系，在这个体系中，营利性的医学研究似乎与营利性的医疗一样不合时宜。当然，美国并非如此，但在世界上的其他工业国是如此。我觉得，作为一项政策，它应该能相对容易在世界上的大部分地区实施：社会化研究与社会化医疗齐头并进，成为国家卫生保健系统的自然延伸。事实上，即使对美国人来说，它也不必被视为激进的，因为它就如同回到20世纪80年代之前，回到拜杜法案通过之前。那时，美国的医学研究几乎完全由美国国立卫生研究院和各种基金会公开资助，也没有什么知识产权。那是个好日子，而未来很可能复兴。 至于其他领域的专利，会有一个问题。如果专利应该在医学研究中被舍弃，那么为什么不是在所有地方？答案很简单：每宗个案都须视乎具体情况而定。也许有专利保护的电气研究更好，但是没有专利保护的药物研究更好。这种情况可以类比到其他经济部门，教育、交通和卫生保健由公共部门管理更好，而餐饮和服装产业由私人管理更好。我们应该对任何极端的观点保持谨慎，甚至是怀疑，并且要保持对具体事物和国情的考量。因此在现阶段，我的主张仅限于医学研究领域。 现在，请循其本。我的**个问题涉及科学和技术的关系。存在着三种模式：一、科学帮助技术；二、技术帮助科学；或三、科学和技术独立运作。而我表示，还少了一种关系：四、技术目的破坏了好科学。现在你们应该清楚我的意思了。但是还需要做出一些进一步的区分。我们不应该将科学视为一个统一的整体。高能物理领域的许多实践活动同过去没什么不同。对于部分的医学研究，我也会这么说。那些研究饮食和运动对抑郁症影响的人就跟过去的研究人员没什么不同，如同今天和过去的物理学家。然而，由于知识产权的巨大影响力，今天的药物研究与以往的研究有了很大的不同。当我们讨论“连续”和“断裂”时，我们需要有这些考虑。就目前的药物研究而言，断裂的科学观显然是正确的。但是，如果我们采取正确的政治行动，我们就有可能会回到过去的好日子，那时，医学研究是为了造福人类而存在的。