临床药理学简明教程

第1章 绪言 　　临床药理学简明教程从药物代谢动力学（pharmacokinetics，简称药动学）和药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）基础开始介绍，主要涉及心血管系统疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、炎症和肿瘤的临床药理，以及新药审评与药品管理、循证医药和临床药理动物实验设计部分。 　　第1节 临床药理学概述 　　一、临床药理学的概念 　　临床药理学（clinical pharmacology）是研究药物在人体内的作用规律，以及人与药物之间及药物与药物之间相互作用的过程和规律的科学。临床药理学以人体为对象，以药理学和临床医学为基础，研究范围涉及临床药动学、临床药效学、新药临床试验、临床疗效评价、药品不良反应监测、药物相互作用及病原体的耐药性等领域，为指导临床合理用药奠定基础。 　　二、临床药理学的任务 　　作为一门新兴学科，临床药理学的任务在于研究药物与人（主要是患者）间相互作用的规律，也是联系实验药理学（experimental pharmacology）和药物治疗学（pharmacotherapeutics）的一门桥梁科学，对提高药物治疗效果、安全用药及药物评价具有重要的作用。 　　三、临床药理学的发展 　　我国直至20世纪60年代才正式出现临床药理学的科学概念，随后，临床药理学迅速发展成为一门独立的学科。目前，同临床药理学研究比较深入的国家如美国、英国、瑞典、瑞士、澳大利亚和日本等一样，我国也已建立临床药理研究机构，设立了临床药理学系，并开设了临床药理学课程。 　　（一）国外发展概况 　　临床药理学的概念由美国康奈尔（Cornell）大学哈里？戈尔德（Harry Gold）教授于20世纪30年代首次提出。1954年，美国约翰斯？霍普金斯（Johns Hopkins）大学建立**个临床药理室，开始讲授临床药理学课程。1967年，意大利在欧洲成立了**个全国临床药理学会，4年后美国也正式成立了临床药理学会。1972年，瑞典胡丁格（Huddinge）医院建立的临床药理室和英国皇家研究生医学院的临床药理系规模较大，可接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室”和“国际药理培训中心”。国际药理学联合会（International Union of Pharmacology，IUPHAR）为促进临床药理学的发展，专门建立了临床药理专业组。1980年，**届国际临床药理学与治疗学会议在英国伦敦召开。随后，于1983和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届会议，此后大约每3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。 　　医学界需要一个研究群体，该群体成员不仅要接受实验药理学的理论与实践训练，还须具备临床医学知识。20世纪50年代末，先后发生了沙利度胺（反应停）致胎儿海豹样短肢畸形事件和氯碘羟喹致亚急性脊髓视神经病事件。这两起事件使人们认识到，亟须对大量涌现新药的安全性和有效性进行科学评价，新药评价仅靠基础药理学研究并不能保障临床用药的安全与有效。于是，许多国家的药政管理部门和新药研制单位开始重视临床药理学研究，培训专业人员，加强对药品安全性的研究和监督。这些举措加速了临床药理学的发展。1968 年，世界卫生组织制定了《药物临床评价原则》。各国药品管理部门也先后将新药临床药理学研究列入新药审评的重要内容。美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定，新药的上市申请需报送临床药理学研究结果，并针对药物临床评价制定了一系列指导原则。英国、瑞典和日本等国家也有类似的新药临床药理学评价要求。 　　（二）国内发展简况 　　我国临床药理学研究始于20世纪60年代初期，以1979年在北京召开的**届“全国临床药理专题讨论会”为标志，进而临床药理学作为一门学科，有组织地开展系列活动。经过努力，我国成立了临床药理学专业委员会（二级学会），以及教学和科研的专门机构（研究所、研究室或教研室），先后在全国设置了一批新药临床药理学基地。临床药理学专业队伍在数量和质量上逐步壮大和提升，临床药理学也以必修课、选修课或讲座等形式进入了医学教育课程（包括本科生和研究生）。 　　（三）我国现状 　　我国临床药理学起步较晚，初期发展不平衡，专业人才的培养体系和人才数量均有待进一步提升。目前，我国多数医学院校在临床教学阶段通过安排临床药理学课程或专题讲座，普及临床药理学知识，逐步完善临床药理学硕士、博士研究生的培养体系。此外，为了规范开展临床药理学研究，还应对从事临床药理学研究的人员进行技术培训，使其掌握规范化试验程序，提高临床药理学研究水平。 　　第2 节　临床药理学的研究内容 　　临床药理学的研究内容主要包括两大部分：一部分是临床药效学、临床药动学和毒理学； 另一部分为临床试验、指导临床合理用药、开展制剂生物利用度（bioavailability，F）的研究和药物相互作用的研究等。 　　一、临床药效学 　　临床药效学是指临床使用的药物对机体产生的作用，研究内容涉及五个方面：①药物对机体产生的作用；②药物对病原体产生的作用；③药物对组织器官产生的作用；④药物对受体（即作用于机体的位点）产生的作用；⑤药物的不良反应。以上五个方面主要评价药物对人体的有效性和安全性，用以筛选疗效高、毒性小的药物，*终达到安全、合理用药的目的。 　　二、临床药动学 　　临床药动学主要研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的动态规律，并运用数学模型定量描述体内药物动态变化的规律。药物治疗和毒性作用的强度通常取决于药物与特异受体结合的效应及作用部位的药物浓度，而后者又取决于药物的体内过程与给药方案。 　　掌握药动学原理，便于临床医师正确解释血药浓度测定的结果，根据不同患者的药动学特征，调整药物剂量和给药方案，实现用药个体化，从而使患者获得*佳疗效。药动学的研究在指导新药设计、优选给药方案、改进药物剂型及制订合理的给药方案等方面都具有十分重要的意义。根据临床药动学参数如峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度、半衰期（half-life time，t1/2）、消除速率常数、血药浓度- 时间曲线下面积（area under the curve，AUC）及多次给药的稳态血药浓度等，即可制订治疗方案。 　　三、毒理学 　　毒理学（toxicology）研究药物疗效的同时还应观察药物可能发生的副作用、毒性反应、过敏反应和继发效应等。为了确保药物的安全性，必须在动物体内进行系统的临床前毒理试验，测定动物的*大耐受剂量以制订临床用药的推荐剂量，并预测药物对人体的潜在毒性。在用药过程中应详细记录受试者的各种症状，并进行生化检查，如出现毒性反应，应分析原因并提出防治措施。 　　四、临床试验 　　临床试验（clinical trial）用于评价新药的疗效和毒性。新药临床试验是指对任何在人体（患者或健康志愿者）中进行试验的药品的系统性研究，以证实或揭示药物的作用、不良反应、体内吸收和代谢情况，目的是确定药品的疗效和安全信息。我国《药品注册管理办法》将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新药临床试验过程包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告等，其研究结果是判断一个新药能否上市的重要依据。 　　五、指导临床合理用药 　　应用治疗范围较窄而体内过程个体差异较大的药物如强心苷、苯妥英和茶碱等时，欲使药物达到既能充分显效，又不产生严重不良反应的浓度，需要根据患者的具体情况制订治疗方案，即药物剂量个体化（individualization of drug therapy）。对于肝、肾功能不全的患者，调整用药方案更为必要，故须强调进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。目前我国TDM 主要在地高辛、苯妥英、庆大霉素和甲氨蝶呤等二十余种药物中开展。 　　六、开展制剂生物利用度的研究 　　生物利用度是指吸收进入血液循环的实际药量（吸收的程度与速度）与所给药物的剂量比。研究制剂生物利用度的目的是了解剂型对采用不同给药途径的药物疗效的影响，进而改进制剂质量，以便更好地发挥各种制剂的治疗作用，也可通过AUC、Cmax 和Tmax 等参数的比较，选择生物利用度较高的制剂。临床实践证明，同一种药物由于晶型、配方及工艺不同，生物利用度也可能产生很大差异。例如，阿司匹林按晶型分为Ⅰ型和Ⅱ型，相同给药剂量下Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型70%。因为药物晶型不同，导致溶解度和溶出速率可能不同，从而影响生物利用度。 　　七、药物相互作用的研究 　　药物相互作用（drug interaction）指两种或两种以上的药物合并或序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以使单一药物作用增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而产生有益的治疗效果或有害的不良反应。药物相互作用分为两类：①药动学的相互作用，是指一种药物改变了另一种药物的吸收、分布或代谢；②药效学的相互作用，指激动剂和拮抗剂在器官受体部位的相互作用。 　　第3节 临床药理学的职能 　　临床药理学的主要职能，可概括为药物的临床评价、新药的临床研究与评价、药品再评价、新药临床试验、药品不良反应监测、承担临床药理学教学与培训工作、开展临床药理学服务七个方面。 　　一、药物的临床评价 　　药物的临床评价主要研究药物对正常人和患者的治疗作用和不良反应，并比较不同药物的治疗效果，包括新药临床评价和已上市药物的临床再评价。 　　二、新药的临床研究与评价 　　新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。在临床评价新药的过程中，*基本的要求是安全、有效和各项数据准确可靠，并应正确运用合适的统计方法。 　　新药的临床研究主要内容是新药的临床试验。自20世纪80年代以来，为了保障受试者的权益和保证临床试验的科学性，各国先后制定《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认为GCP 应成为各国共同接受的原则，并着手拟定GCP指导原则。自1991年开始，美国、欧盟和日本为统一规范，每两年举行一次国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Phamaceuticals for Human Use，ICH），经过四次会议形成了一整套完整的药物开发质量管理规范，其中包括GCP。我国1992年开始起草《药品临床试验管理规范》，1998年3月由卫生部批准颁发试行。国家药品监督管理局成立后组织专家对该规范进行修订，于1999年9月1日发布实施。我国的GCP是临床试验全过程（包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告）的标准规定。为保证药品临床试验结果科学可靠，保护受试者的合法权益，药品临床试验应遵循GCP的原则，这是药品临床试验过程规范的重要保证。 　　新药的研究一般要经过实验药理、临床前药理和临床药理三个阶段，其中**、二阶段研究以动物实验为主。然而，由于动物种属对药物反应的差异，动物机体的反应与临床效应并不一定符合，或者即使动物实验结果与临床效果基本一致，但在剂量与效应间的关系、不良反应等方面，动物与人之间还存在较大的差距。所以，每一个新药都必须有步骤地进行临床试验，才能做出正确的评价。因此，新药临床试验研究是评价新药的一个重要环节。 　　在我国，新药的临床试验必须获得国家药品监督管理局批准，由研制单位在国家已确定的药物临床研究基地选择临床研究负责单位和承担单位，并要求新药的临床研究必须遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》（以下简称《赫尔辛基宣言