老而不衰的科学

加拉帕戈斯巨龟的皮肤上布满皱纹，它们没有牙齿、步态笨拙，乍一看，我们似乎不太可能从它们身上学到什么有关衰老的知识。它们是偏远的加拉帕戈斯群岛上的居民，那是太平洋中的一处火山群岛，群岛的名字来自古西班牙语中的galápago，意为“龟”。 这些笨重的爬行动物体重超过400千克，以树叶和地衣为食，需要数十年的时间才能发育成熟。 1835年，查尔斯·达尔文来到了加拉帕戈斯群岛，观察到了独特的动植物群，他的自然选择进化理论从这里开始萌芽，该群岛也因此名声大振。岛上的巨龟就是他看到的诸多不寻常物种之一，他还收集了一些标本回英国进一步研究。其中一只名为哈丽雅特的巨龟成了加拉帕戈斯巨龟年龄纪录的保持者，它在2006年死于心脏病发作，享年175岁，比达尔文多活了一个多世纪。 然而，在研究衰老的生物学家看来，真正令人印象深刻的并不是这些巨龟的寿命：它们长寿的秘密是极慢的生活节奏，而不是任何特殊的生物能力——毕竟细的蜡烛燃烧时间更长。 更有趣的是，加拉帕戈斯巨龟，还有部分陆龟、海龟、鱼类、蝾螈和其他一些奇怪的生物会出现这样一种现象——“可忽略不计的衰老”，它们的年龄在增长，但是能力的下降却可以忽略不计。1也就是说，随着年龄的增长，这些动物的运动、感知能力没有明显受损，生育能力也没有下降。在170岁时，哈丽雅特很可能还和自己30岁时一样精力充沛（当时是英国还是维多利亚女王的巅峰时期呢），也就是说，身体状况变化不大，毕竟她是一只巨龟。 我们人类就没有这么好的运气了。时光逝去，我们的脸上出现了皱纹，身体瘦弱无力，患上各种疾病的风险也与日俱增。*引人注目的展示方式可能就是绘制人类死亡风险随着时间而变化的情况：年纪越大，我们越脆弱。龟类的衰老是可以被忽略不计的，它们死亡的风险几乎是个与年龄无关的常数：成年龟类每年的死亡概率都是1%~2%。相比之下，人类的死亡风险每8年就翻一番。2年轻时情况还不是很糟糕：30岁时，你每年死亡的概率小于1/1000。但是，如果持续加倍，一个非常小的数值*终会变得非常大：65岁时你每年的死亡风险是1%；80岁时是5%；如果你能活到90岁，那么你有六分之一的机会不能度过91岁生日。有证据表明，活到105岁后，死亡概率和年龄之间的关系就消失了，这意味着这些非常长寿的人可能在技术上停止了衰老——但是，在那时，每年死亡概率约为50%，死亡风险曲线到这个时候变平可能已经来不及了。 在一生中，我们能享有一段相对较长的健康时间（也许是五六十年），在这个时期，死亡、疾病和残障的风险相当低，但在年老时会急剧上升。每一个人都会衰老，变老让我们拥有了经验和智慧，但是我们也渴望优雅地老去。从生命的**天起，衰老就是活着的一部分，非常自然。因此，“衰老”这个词带有多种含义，其中并非全部都是负面的。但是，从生物学的角度来看，也许*好的（且一定是*简单的）衰老定义是，随着时间的流逝，死亡和痛苦会指数性地增加。 根据这种生物学定义，龟类是不会变老的，严格地说是不会衰老的。它们身上那种“可忽略不计的衰老”有时有另一个更吸引人的名字：“生物学上的长生不老”。 龟类是如何做到年纪增加却不衰老的？在科学的帮助下，我们也可以不衰老吗？ 现代科学，尤其是在近几十年来，在对抗衰老方面取得了长足的进步，无论是我们对衰老过程的理解还是对它的干预。衰老对我们的生物学影响是多层级的，从分子到细胞再到器官，甚至影响整个生命系统。下面，我将向你讲述，我们在变老的过程中究竟发生了哪些生物学上的变化，以及理解衰老的科学本质将如何引起医疗领域的彻底改变。 我们对衰老的理解可能会产生极为重要的影响，因为到目前为止，衰老是造成全世界死亡和痛苦的主要原因。虽然这听起来有点违反直觉，但是如果把衰老看成是一个生物学过程，那么这一事实从逻辑上来说就是必然成立的。随着年龄的增长，我们的身体会发生一系列变化，改变了外表也改变了生活：头发变白、长出皱纹、嗅觉迟钝、听觉失灵、虚弱无力、记忆力减退、可能患上致命的疾病。死亡的风险迅速增高，根本原因是很多年龄相关疾病患病的风险同时快速升高。就算我们对于死亡本身没有那么恐惧（毕竟每个人都会死），但是我们都希望，自己不要遭受残障和疾病带来的多年苦难。 每多活一年，患上癌症、心脏病、中风、痴呆、糖尿病或者更可怕疾病的风险都会无情地增加。医生和科学家把所有增加患病风险的原因称为“风险因素”，包括吸烟、肥胖、缺乏运动等。但是，无论你怎样健康生活，仅仅是“变老”这一点，就能让上述原因的影响相形见绌。实际上，年龄本身就是上述所有疾病*大的风险因素。一个80岁的人死亡的概率比30岁的人高60倍，患上癌症和心脏病的概率分别高出30倍和50倍；3而患高血压的概率比心脏病发作的概率还要高一倍。80岁时，风险因素相比40岁时会呈指数性增加。460岁之前，人们患痴呆症的概率很低，但是60岁以后，痴呆症的患病概率每5年就会翻一倍，甚至比死亡概率的上升速度还要快。至少从疾病风险因素看来，一个30岁的人即便是超重、酗酒、吸烟，死亡风险也要低于一个保持健康生活方式的80岁老人。 各种患病风险同时增长，*后会带来沉重的疾病负担。65岁的人群中有一半会身患至少两种慢性疾病。80岁的人平均会患有五种左右不同疾病5，服用不同的对应药物。虽然“寿终正寝”是一句成语，但是这实际上是不可能的：这些疾病都会不断加重，直到其中一种*终夺走你的生命。 另外，有一些变化会让人容易得病，预后情况也会大大地恶化。比如，随着年龄增加，我们的免疫系统会变弱，抗感染的能力会下降。一场流感只不过让年轻人卧床休息一周，但是却会让老年人丧命。同样，骨折给年轻人带来的只是打上讨厌的石膏、蹒跚行走一段时间；对老人来说则意味着住院几周、肌肉力量下降，很难甚至再也不能恢复到正常的生活。 *后，还有一些症状会悄悄地侵蚀生活质量：精神敏锐度丧失、健忘或焦虑加剧（虽然还达不到痴呆的程度）；肌肉力量下降，加上风湿和关节炎等疾病，老人走出家门、在附近行动都变成了困难的事；还有一些使人尴尬或者令人烦恼的变化，比如阳痿和大小便失禁。总之，随着岁月的流逝，就算你没有确诊任何疾病，以上这些情况也会使你的独立性、自尊心、生活乐趣和对社会的贡献逐渐消退。 我们已经习惯了把上述疾病和机能障碍看作个体的疾病，也就是说基本上没有共性。而解决它们的医学方法也是个体化的，比如用药物和手术对抗癌症和心脏病，用疫苗预防感染，用手杖等器械和社会护理改善日常生活。 但是，我们完全忽略了问题的根本原因——衰老过程本身。 每个人都会衰老，这意味着衰老会对社会产生极大的影响。想像一下，随着个人年龄的增长，衰老对生活的改变日益明显：人们的生活质量不断降低，越来越难以独立生活，疾病和死亡的风险也急剧增加。数十亿人都会面临这些问题，就是社会的巨大问题。衰老不仅仅影响今天的老弱之人：我们大多数人在某个阶段都需要照顾年长的朋友或亲戚。衰老的影响在社会中回荡，冲击着我们的生活。 每天全球约有15万人死亡，其中超过10万人死于衰老。6这意味着，在全球范围内，衰老造成了三分之二以上的死亡，在富裕的国家里，这个比率高达90%。随着年老后健康状况的恶化，数以千万计的人在数年或数十年中饱受折磨。这简直像是一场自然灾害，其规模将是前所未有的。即使无法确定能否成功，我们也应该立即组织广泛的国际救灾行动。假如我们以前是长生不老的，但突然出现了“衰老病”，那么为了治愈它，人们一定会尽快开始艰苦的努力。 但是，正因为衰老具有普遍性和必然性，我们往往忽视了它。如果看到亲朋好友在衰老的过程中被特定的疾病折磨，我们会同情他们的悲惨遭遇，但是全社会对衰老本身却是不在意的。衰老在全球范围内造成了死亡和痛苦的大流行，却尚未被人们认识到，它的危害被其普遍性掩盖了。 作为人类，我们总是有一系列认知偏见：注重此时此地的感觉，对遥远的未来却没有什么担忧。我们大多数人都没有为退休存足够的钱，也觉得坚持健康饮食或保持运动是很难的事。人类总是乐观的。我们可能会想象自己白发苍苍时的情景：退休之后有了新的爱好，或者含饴弄孙享受天伦之乐。但是我们不会想象自己待在医院里，身上有静脉输液管和导尿管的情景。研究表明，我们并不否认存在癌症或心脏病发作的可能，但是只有少数人认为癌症或心脏病的情况会发生在自己身上。7我们总是用以前的经历推断今后的事。值得庆幸的是，我们大多数人在年老之前不会经历多种同时发作的慢性疾病；在畅想退休生活时，我们不会想象生病的场景，只是因为我们没有太多的经验。 衰老发生在其他人身上时，我们通常也注意不到其影响。*年老和*体弱的群体藏在医院和养老院中，通常是被人忽视的。当我们还是孩子的时候，我们常常觉得祖父母是慈爱的老人，并没有真正意识到他们会有健康问题。刚刚踏入社会的成年人忙于事业和自己新生的家庭，也很少有机会照顾年长的朋友和亲戚。这种责任通常落在长辈身上：我们的父母亲照顾他们的爸爸妈妈，或我们的祖父母照顾彼此。所以，我们通常在父母，甚至伴侣需要照顾的时候才明白衰老的意义，到那时我们也开始变老了。尽管这些概括性结论因家庭而异，但通过统计数据可以证实：美国的一项调查发现，照顾65岁以上老人的人的平均年龄为63岁。8我们可以轻松地度过一生的前四五十年，甚至60年，而不必面对衰老的影响，这使得我们更容易忽略这一点。 如果想到10年、20年甚至50年后的生活很焦虑，我们可以告诉自己，其实我们很幸运。衰老是富裕世界才能拥有的一种诅咒。正因为我们活的时间足够长，衰老才会成为问题。长寿并死于心脏病总比在童年时就死于疟疾要好，对吧？ 这当然是事实，事实上，诸如由疟疾等疾病造成的死亡在很大程度上是可以预防的，所以，如果这些疾病还能令人丧命，那有关部门应该受到道德上的谴责。但是，下面的消息就令人悲喜交加了，在全球超过四分之三的国家中，死亡原因的**位就是与年龄有关的疾病，远超其他导致死亡的原因。9 2019年，全球预期寿命已经达到了72.6岁，并且还在不断上升。如果你知道这一点，说明你是个少数派：尽管我们会乐观预期自己的寿命，但调查显示，大多数人对全世界的平均寿命是悲观的，还会假设预期寿命要低10年甚至20年。10我们大多数人都会想象出一个庞大的由发展中国家组成的世界，那里的出生率和死亡率都很高——毕竟，这就是我们在学校里学到的。现实情况是，大多数国家的预期寿命正在接近发达国家（甚至财富也开始接近）。这是一个值得庆祝的惊人进步：我们击败了许多致命的传染病，并改善了全世界人民的生活质量和生存时间。不过，另一方面，人在70岁时很容易感觉到衰老带来的影响，从这个角度你更能理解，为什么与年龄有关的疾病是造成全球人死亡和痛苦的*大原因。 随着发展的继续和全球人口的老龄化，衰老也成为一种危机，并像滚雪球那样越来越大：即使现在它还没有达到“全球挑战”的程度，在未来数十年内也肯定会达到。问题是，我们该怎么办？ 幸运的是，人们在生物学里找到了答案。从20世纪30年代开始，生物学上的突破改变了科学史。11人们对一个新的领域——营养学产生了浓厚的兴趣，研究人员开始探索食物对生长和寿命的影响。科学家把大鼠分为三组：一组可以吃到自己喜欢的食物，另两组则在严格确保获得所有必需营养的前提下节食。节食的大鼠体型比**组要小，但是随着实验的进行，科学家明显发现，减少进食量并不只影响了体型。随心所欲地进食的大鼠相继变老、死亡，而那些节食的大鼠却还活着。这些饥饿的大鼠也没有患上疾病、毛发灰白、癌症缠身，或者莫名其妙地无法振作精神甚至死亡（那些吃得好的同类后果是这样的）。限制热量摄入的动物更健壮，活得更长。少吃东西似乎会减缓衰老过程。 事实证明，这不是偶然现象，也不是实验误差。人们开始尝试在更多生物身上开展饮食限制实验，并发现了惊人的共性：无论是单细胞的酵母菌（一种被用于烘焙和酿造啤酒的真菌），还是多细胞的蠕虫、苍蝇、鱼类、小鼠、狗……如果动物的进食量显著低于正常水平，它们的寿命就会更长，身体就更健康。它们更加有活力，因衰老、癌症和心脏病（至少在那些有心脏的生物中）而遭受的痛苦更少。饮食受到限制的大鼠甚至连皮毛都比正常进食的同类更好。大量减少进食显然会导致饿死，但是，如果把握好尺度，饥饿的大鼠与随心吃的同类相比，活得更长，健康状况也更好。这些发现非常值得注意：衰老并不是一种不可改变的生物学必然性。一个看似简单的治疗方法可以减缓所有动物衰老的速度。 在人类历史上被视为不可改变的衰老过程，似乎也可以通过少吃而改变。而且，衰老从某种程度上看来是一个一致的过程：这种极端饮食不仅可以预防某种与年龄有关的疾病，还可以同时预防所有与衰老和死亡有关的疾病。这意味着，提出可以减慢甚至逆转整个“衰老”的医学手段，而不仅仅是其个别成分，似乎也不是不可能。生物老年学（biogerontology），也就是有关衰老的生物学研究已经诞生，虽然这一领域直到二三十年前才得名。 事后看来，“衰老在某种程度上是一致的”这一事实应该是显而易见的。进入老年，人开始同时受到多种疾病的折磨，每种疾病都有不同的复杂病因，这应该引起科学界的警觉。心脏病中阻塞的动脉、痴呆症中垂死的脑细胞和失控的癌细胞似乎并没有太多共同之处，那为什么它们会同时出现？这像是一个残酷的巧合：体内存在一个隐形的、滴答作响的时钟，它会同步启动一系列可怕的疾病。但那些因饥饿而长寿的大鼠将以上可怕事物的启动时间都推迟了。 衰老具有可塑性，这一事实可以挽救数十亿人的生命，改善他们的生活状态。抗衰老药物的目的是将那些因限制饮食而健康长寿的动物身上的“奇迹”复制到人类身上：使我们身体健康，长期保持无病状态。这一目的也被称为延长健康寿命，即没有疾病或残疾的生存时间。 饮食限制仅仅是个开始。毕竟，1935年，生物老年学的**个结果发表时，我们还不知道DNA（脱氧核糖核酸）的结构——实际上，那时我们甚至还不确定DNA是遗传信息的载体。如今，我们可以在几个小时内读取一个生物体的完整DNA序列。得益于一个世纪前闻所未闻的一系列生物工具和技术的发展，我们对生命的理解有了指数级的增长。同所有科学一样，现在我们对衰老生物学的理解来自站在前辈肩膀上的研究人员，衰老的研究范围也很广泛，从生态学到实验室科学都是。 我们从全球多种多样的生物身上发现了玄机，12一些动物看起来很不可思议，它们的年龄差异很大。比如龟类，它们的衰老可以忽略不计，似乎已经掌握了生物学上长生不老的奥秘。在衰老如此普遍的情况下，它们是怎么演化成这样的？即使把目光限制在跟人类关系更密切的哺乳动物身上，也会发现它们寿命差异巨大，一些啮齿类动物只能活几个月，而鲸的寿命可